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제로맨님께서 주주카페에 올린 글입니다.
현재 팩트를 잘 분석하신 글인것 같아 공유합니다.
좋은 하루되세요.

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신라젠은 사기인가? 아닌가? 내가 보는 신라젠은?
제로맨
작성일 2019.08.16. 01:38 조회 179

8월 2일 DMC의 포커스 임상 중단권고의 공시로 신라젠은 3하한가 + 추가하락을 맞는다.

4일간 대략 70%의 하락이다. 이번 하락으로 많은 사람들에게 불행이 찾아왔다.

굳이 말하지 않아도 대부분 경험해보지 못한 큰 손실일테고 빚더미에 앉은 사람도 있을것이다.

주가가 폭락하자 신라젠에 대한 좋은 소식은 눈을 씻고 봐도 찾을 수가 없다.

이제 신라젠이 사기라는 주장이 오히려 힘을 받고 있다.

이 시점에서 신라젠에 대해 한번 되짚어 보고자 한다. 과연 사기인지 아닌지.

1. 문은상의 주식매도와 먹튀 논란

문은상이 주식을 매도하여 1300억원을 취한건 사실이다. 그러나 그 돈의 거의 전부를 각종 세금 및 개인부채에 사용된 것으로 보인다. 이건 내가 계산한건 아니고 채팅방의 고수가 계산했다. 대략 1200억의 세금과, 160억의 개인채무..

아직 개인채무가 있다고 하는데 대략 60억정도 남았다고 볼 수 있다.

문제는 지분 확보를 위해 신주인수권부사채를 취득하는 과정에서 도덕적인 문제가 있다는 것.

법적인 문제는 없다는 것이다.(정확히는 회색지대라 법적인 책임을 묻기 어려울 거라는 거다.)

더이상 논란거리로 삼을 이유가 없다. 이정도면 약만 좋으면 문제거리가 아니다.

2. 펙사벡의 약물 기전과 포커스 임상의 중단 원인

1) 펙사벡의 작용기전

아래는 사업보고서에 나오는 펙사벡의 작용기전이다.
펙사벡의 대표적인 작용기전은 항암 바이러스가 암세포만을 선별적으로 감염시킨 후 직접적으로 종양을 용해(암세포의 사멸)하는 것이지만, 세부적으로는 다음과 같이 3가지의 작용기전을 보이고 있습니다.

① 암 세포의 직접적 종양용해(Direct Oncolysis)

② 적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)

③ 종양 혈관 폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown)

추가적으로 설명하면 아래와 같다.

분당차병원이 2017년 시행한 해당 동물실험 결과에 따르면 '펙사벡' 투여 3일째, 암세포 속에 '펙사벡'의 주성분인 바이러스 양이 최대치로 늘었고 그로부터 4일뒤 암 세포 내로 몰리는 면역 T세포(CD8 양성 T세포) 양이 최대수준을 보였다. 면역 T세포는 암세포를 공격할 수 있는 체내 무기다.

그 시점, 암세포 조직에서 단백질 'PD-L1' 발현율이 커졌다. 이는 면역관문억제제의 작용과 연결된다. 'PD-L1'은 평소 암세포가 발현하는 단백질로 면역세포를 무력화하는 수단이다. 'PD-L1'이 면역 T세포 표면에 있는 'PD-1' 수용체와 결합하면 면역 T세포는 암세포를 인식하지 못해 제기능을 잃는다. 면역관문억제제는 이 'PD-1'을 억제하기 때문에 약효가 발생한다. 결국 암세포의 'PD-L1' 발현율과 연관되는 것이다. 이를테면 면역관문억제제 '키트루다'는 단독요법에서 'PD-L1' 발현율이 50% 이상인 환자에 사용한다.

이 추가적인 설명이 펙사벡의 작용기전 중 두번째에 해당하는 적응면역 유발 작용이다.

사실상 펙사벡의 가장 강력한 무기다.

요즘의 면역항암제는 모두 T세포를 사용한다. 어떤 약물보다 강한게 몸속의 면역계인 T세포이기 때문이다.

ICI이든 CAR-T이던 T세포가 암을 인식하기만 하면 암을 초토화 시켜 버린다.

지금의 암 치료의 제일 강력한 방법은 당연히 T세포를 사용하는 것이다.

그리고 T세포를 적응면역이라고 하는 이유는 선천적인 기억은 없지만 항원제시세포등에 의해 암을 인식하게 되면

그 암을 기억하게 되고 지속적으로 암을 공격하게 된다.

이번 신라젠 기자 간담회에서 9주차에 암의 크기가 더 성장했지만 18주차에 크기가 많이 줄었다는 예도 이 T세포의

적응면역에 의한 작용이다.

암에 걸린 사람의 혈액을 채취하여 같은 암에 걸린 사람의 혈관에 주입하면 항암효과가 나타나는 것도 이 T세포의

기억에 의한 것이다.

그럼 펙사벡은 어떤 항암제랑 병용을 해야 시너지가 발생할까?

물어보나마나이다.

면역관문억제제인 옵디보, 키트루다, 리브타요 등과 병용을 해야 시너지가 생긴다.

위에 설명되어 있듯이 면역관문억제제는 암이 발현하는 PD-L1에 대해 T세포의 PD-1 수용체가 암과 결합하여 제기능을

상실하는 것을 막기 위해 미리 T세포의 PD-1 수용체에 뭔가를 결합시켜 암과 결합하는 것을 막게 하는 것이다.

암과 결합하지 못하면 PD-L1이 발현된 암세포에 속지 않고 공격하여 파괴하는 것이다.

그런데 여기서 중요한 문제가 있다. PD-L1이 발현된 암환자가 불과 20%에 불과한 것이다.

그래서 면역관문억제제는 나머지 80%의 환자에게도 반응하도록 만들기 위해 여러가지 병용요법을 하고 있다.

화학항암제, 표적항암제, 면역관문억제제끼리 등 다양한 병용을 하고 있다.

그리고 항암바이러서와도 당연히 병용을 하고 있다.

위 그림을 보면 펙사벡 투여 후 7일째에 T세포 수치가 최대가 되고(정확하지 않으나 16배 가까이 증가한다고 본 기억이 있음) 대략 10쯤에 암세포에 PD-L1의 발현이 최대치가 된다.

펙사벡의 주입된 GM-CSF가 T세포를 끌어당기고, 백시니아 바이러스가 암세포에서 증식 후 암세포를 터트리면서 암세포의 종양미세환경을 파괴하여 PD-L1 발현을 최대로 증가시키게 된다.

이 상태에서 면역관문억제제가 투입되면 암은 모습을 드러낸 상태에서 T세포를 속이지 못하고 공격을 당하는 것이다.

환상의 콤비다. 이보다 서로에게 잘맞고 서로에게 필요한 약이 어디 있겠는가?

반면 표적항암제는 투입초기에 굉장한 효과를 보이지만 암이 바로 돌연변이를 일으켜 증식하게 되고 이때부터는 표적항암제가 듣지 않는다. 우리가 잘 아는 넥사바가 완전관해가 없는 이유가 이런 이유 때문이다.

그리고 표적함암제와 면역관문억제제는 병용 초기에는 제법 좋은 반응율은 보이지만 시간이 지날수록 약효가 떨어진다. 당연히 표적항암제에 대한 내성 때문이다. 물론 안하는것 보다야 제법 효과가 있을 것이다.

펙사벡과 넥사바의 결과도 이런점에서 본다면 병용을 안하는것보다야 좋겠지만 매우 큰 시너지가 있다고 생각할 수 없다. 그럼에도 3개월 OS차이도 내지 못했다는건 개인적으로 큰 충격이다. 노이즈 컸던 이유도 있을 것이다.

즉 포커스 임상 프로토콜을 짤때는 항암제가 넥사바 뿐이었지만, 임상중에 1차 치료제로 렌비마가, 2차 치료제료 스티바가가, 3차 치료제로 옵디보가 승인이 되어 임상이 엉망이 되어 버린 것이다.

그리고 표적항암제를 저농도를 투입했을 경우 병용의 효과가 있지만, 고농도를 투입하며 T세포의 기능을 저하시켜 병용을 안하는니만 못한 결과를 가져올 수 있다는 분석도 있었다.

이번 포커스 임상은 RAW 데이타를 여러 관점에서 분석하여야 할 것이다. 분석후에 여러가지 유용한 데이타를 확보하리라 개인적으로 생각한다.

그리고 이번 포커스 임상의 분석 결과는 내년 1월에 발표될 것이라는 의견이 많은데 개인적으로는 9월에 있는 모건스탠리헬쓰케어 컨퍼런스에서 발표되지 않을까 기대해 본다.

회사의 원래 계획은 무용성평가 성공으로 모건스탠리헬쓰케어 컨퍼런스에서 다양한 빅팜과 미팅을 가질 예정이었다.

그리고 8월 2일 양경미 부사장이 급하게 미국으로 떠났다. 양경미 부사장이 내년 1월까지 있을려고 그렇게 급하게 떠났을까? 아니라고 본다. 최소한 9월에 발표한 긍정적인 데이터를 확보하기 위해 급하게 떠나지 않았을까 생각해본다.

자 이제 결론을 내 보자.

하고싶은 말은 지금부터다. 하고싶은 말은 간단하고 매우 짧은데 배경설명이 너무 길었다.

현재 신라젠의 가장 큰 의심은 포커스 임상 중단에 의한 물약 논란이다.

펙사벡이 물약인지 아닌지 확인이 가능한 가장 빠른 시기는 언제일까?

9월 ESMO가 있다. 여기서 영국의 University of Leeds에서 연구자주도임상의 술전요법 결과를 발표한다.

현재까지 알려진 정보로는 평가 가능한 간 전이성 대장암 환자 4명 중 1명에게서 종양이 완전히 소멸되는 병리학적 완전 괴사가 발생하고, 간전이성 대장암 환자 1명에게는 종양이 일정부분 줄어든 부분괴사 관찰되었다고 한다.

즉 OPR이 50%다. 그리고 시간이 지날수록 약효가 증가될수 있는 펙사벡의 특성상 추가적으로 더 반응율이 높아질 수 있다. 이번에 발표할 환자군 전체는 간전이성 대장암 환자 6명, 흑색종 환자 3명이다.

여기서 중요한 것은 펙사벡 단독 투여이며 정맥주사방식이며, 단 1회만 투여한다는 것이다.

이미 OPR이 50%가 나왔으니 약효는 증명되었다고 해도 과언이 아니지만 임상 대상이 너무적어 통계적으로 유의하다고 말하기는 어렵다. 그러나 9명 모두에 대한 결과가 나온다면 여전히 대상이 적지만 만만치 않은 파장이 발생될 것으로 생각된다.

참고로 임리직의 경우 흑색종 초기환자 치료에서 80%의 완전관해가 나왔다고 하니 비슷한 원리를 가진 펙사벡도 기대해볼만 하다.

초기환자라 하면 수술가능한 환자를 말한다. 수술하기전 암 크기를 조금 줄여야 할 경우 술전요법(선행요법)을 하게 되는데 현재까지는 방사선이나 화학치료제를 사용했다. 즉 술전요법 환자는 초기환자고 임리직의 예를 보면 상상하기 힘든 효과를 보일 수도 있다는 것이다.

두번째로 봐야할 것은 펙사벡의 주요 타켓인 면역관문억제제와의 병용이다.

현재 가장 빠른것은 리제네론의 리브타요와의 병용인데 이것도 어느정도 결과가 나와 있다.

5명의 환자 중 CR 1명, PR 1명, SD 1명으로 CR 20%, PR 20%, OPR 40%, DCR 60%를 나타내고 있다.

이 자체도 대단한데 위결과는 2차치료까지 실패한 환자를 대상으로 한 결과라는 것이다. 엄청난 약효다.

신장암 1차 치료제로 옵디보+여보이가(OPR 41.6%, CR 9.4%) 있고, 2차 치료제로 카보메틱스(OPR 24%)가 있는데 이 치료제들에 모두 실패한 환자에 대한 결과이므로 정말 대단하다고 할 수 있다. 3차치료제가 오히려 1차 치료제를 압도하는 결과다. 물론 환자군도 적고 공식발표도 아니므로 아직까지 기다려야 한다.

리브타요+펙사벡의 결과가 원래는 9월 ESMO에서 발표될 예정이지만 아직까지 초록이 등록되지는 않았다. 기한 만료가 이달 21일 까지이므로 기다려 볼 필요가 있겠지만 많은 사람들이 이번에 발표하기 어려울 것으로 보고 있다.

결론을 내자면 펙사벡의 포커스임상은 맛보기에 불과하다. 이 맛보기도 여러가지 노이즈에 의해 제대로 된 결과를 얻지 못했다.

하지만 조만간 본게임이 시작된다. 펙사벡의 진가를 알리는 첫번째 신호탄이 술전요법이 될 것이고, 쐐기를 박는 것은 리브타요와의 병용 결과가 될 것이다.

현재는 각종 루머와 불신이 난무하지만 이는 포커스임상 중단에 따른 약효논란이 가장 큰 원인이므로 내달 발표되는 술전요법에서 이런 불신이 사라지고 예전의 위상을 다시 찾을수 있을 것으로 본다.

이글은 지극히 개인적인 생각이고 나는 생각하고 생각하여 이같은 결론을 내렸다.

물론 각자의 생각이 다 다를것이니 다른 사람의 생각도 존중하겠다. 내게도 그렇게 해주길 바란다.

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여기까지 제로맨님 글입니다.
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