최초 텔로머라제 억제제 승인 청신호...FDA자문위 권고 의견

높은 부작용 비율에도 위험대비 이익 크다 '12:2' 찬반투표
FDA자문위원들의 지지로 동급 최초 텔로머라제(Telomerase) 억제제의 FDA 승인의 가능성이 더욱 높아졌다.

FDA 자문위원회는 14일 회의를 갖고 제론(Geron) 코퍼레이션의 텔로머라제 억제제 '이메텔스타트(Imetelstat)에 대해 위험 대비 이익이 더 크다는 12:2의 찬반투표 결과를 통해 승인을 권고하는 의견을 냈다.

승인신청 적응증은 에포에틴 알파 등 적혈구 생성촉진제(ESA) 등 이후 재발하거나 반응하지 않은 저위험과 중간(IPSS1)위험 골수이형성증후군(Myelodysplastic Syndromes, MDS) 환자의 수혈의존성 빈혈치료다.

지난해 8월 FDA 승인신청이 수락된 이후 높은 이상반응을 사유로 자문위가 개최됐다. 특히 위약군 대비 특히 높은 3-4등급 호중구감소증과 혈소판감소증, 투약지연비율, 폐렴 등 감염의 증가 등에 대한 FDA의 우려가 제기됐다.

이에더해 과도하게 높은 이상반응으로 인한 의료자원의 부하증가 등도 부정적요인으로 꼽았다. 


반면 제논은 이같은 우려에 대해 투약초기(1~3주기)에만 집중되는 반면 이후 낮아지는 이상반응의 중앙값을 제시하는 한편 높은 헤모글로빈 수치의 지속적인 유지와 최장 97주차까지의 수혈필요성 감소 효과를 제시하는 장기데이터를 새롭게 제시하며 승인의 필요성을 어필했다.  

이에 자문위원들은 투약 초기 과도하게 높은 이익대비 위험에 대해 우려했으나 치료옵션의 부족함 등을 사유로 대체적으로 승인에 긍정적 의견을 보였다. 만장일치의 의견을 확보하지 못했으나 12:2의 찬반결과로 승인 가능성을 높였다. 승인결정예정일은 6월 16일로 설정돼 있다.

동급 최초의 이메텔스타트는 텔로머라제를 억제하는 합성 올리고뉴클레오타이드. 텔로머라제의 RNA 구성 요소에 결합해 비정상적인 세포의 무한 증식을 억제하는 기전이다.

텔로머라제는 암세포 등 비정상적인 세포의 무한증식을 가능케하는 염색체의 끝부분인 텔로미어를 유지하는 효소다. 정상적인 경우 텔로미어는 분열시마다 길이가 짧아지면서 세포의 사멸까지 그 수명에 관여한다.

즉 골수이형성증후 환자에서는 골수에서 비정상적인 세포가 증식하여 정상적인 혈액 세포의 생성을 방해, 빈혈이 발생한다. 이메텔스타트는 효소인 텔로머라제를 억제, 결과적의 비정상적인 세포의 증식의 기반이되는 텔로미어의 지속적인 활성을 방해, 비정상적인 세포의 사멸을 유도하게 되고 이를통해 정상적인 혈액세포의 생성에 유리한 환경을 조성하게 된다.

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노화 일으키는 텔로미어, 미토콘드리아와 협력해 암 예방

미국 연구진, 세포 손상 막기 위한 텔로미어와 미토콘드리아 간 상호작용 규명

텔로미어와 미토콘드리아, 세포 염증의 활동은 노화와 관련 있는 대표적 생명 현상이다. 이들이 암세포 발현을 막기 위해 협력하는 것으로 나타났다.

염색체의 양 끝에 있는 텔로미어는 염색체를 보호하고, 세포가 분열할 때 염색체들이 서로 섞이지 않게 막는 역할을 한다. 텔로미어는 세포 분열을 거듭하며 점점 짧아지며, 텔로미어가 지나치게 짧아지거나 없어지면 세포는 분열을 멈추고 죽는다. 텔로미어가 짧아지지 않으면 세포도 노화하지 않고, 따라서 신체 노화도 막을 수 있다. 하지만 텔로미어가 줄어들지 않아 세포가 계속 분열하면 암세포로 변할 가능성이 크다.

세포 내 에너지 생성 소기관인 미토콘드리아의 경우 에너지를 만드는데 쓰는 산소가 산소 라디칼로 변하면서 단백질이 산화 및 손상되는데, 이것이 노화의 원인으로 여겨진다.

미국 솔크연구소 연구진은 텔로미어가 매우 짧아지면 미토콘드리아와 염증 신호를 주고받고, 이는 다시 손상된 세포를 제거하는 염증 반응을 일으키게 하는 신호 전달 체계를 활성화한다는 것을 발견했다.

새로운 암 예방 및 치료법을 개발하고, 노화에 대응하는 방안을 찾는데 활용될 수 있으리란 기대다. 이 연구 결과는 학술지 '네이처'에 8일(현지시간) 실렸다.

텔로미어가 짧아진 세포를 제거하는 것은 암 발병을 막는 중요한 작용이다. 연구진은 앞서 세포 내 쓰레기를 치우는 자가포식 작용을 통해 텔로미어가 줄어든 세포가 제거된다는 사실을 밝힌 바 있다.

이번에는 사람 피부의 섬유아세포를 활용, 텔로미어가 매우 짧아지는 '세포 위기'가 발생할 때 세포 사멸이 촉발되는 과정을 보다 구체적으로 규명했다.

텔로미어가 짧아지면 미토콘드리아 표면의 ZBP1과 MAVS 단백질이 활성화되며 세포를 제거하는 것으로 나타났다. 면역 작용을 할 대상을 찾는 센서 역할을 하는 ZBP1은 기능이 손상된 텔로미어에서 합성되는 특정한 RNA와 결합할 때 완전히 작용했다. 이렇게 결합한 물질은 미토콘드리아 외벽에 있으면서 선천 면역 기능의 핵심인 MAVS를 활성화했다.

타고난 텔로미어 너무 길면, 암 생길 위험 커진다

짧아진 텔로미어가 암 억제하는 '유전자 경로' 고장미 록펠러대 연구진, 저널 '이라이프'에 논문

짧아진 텔로미어가 암 억제하는 '유전자 경로' 고장

미 록펠러대 연구진, 저널 '이라이프'에 논문

 

[록펠러대 세포 생물학 유전학 랩 제공 / 재판매 및 DB 금지]

텔로미어(telomere)는 진핵생물 염색체의 양쪽 끝을 싸고 있는 DNA 조각으로, 염색체 말단의 손상과 근접 염색체 간의 융합을 막는다.

 

텔로미어는 특정 염기서열이 반복해서 이어진 구조로 돼 있다.

 

척추동물의 텔로미어 염기서열은 'TTAGGG'인데 인간의 경우 약 2천500번 반복된다.

 

세포 분열과 DNA 복제가 이뤄질 때마다 텔로미어는 점점 짧아지며 그러다가 어느 한계에 이르면 세포는 분열을 중단한다.

 

텔로미어 단축이 노화의 지표로, 그 반대인 텔로미어 연장이 회춘(回春)의 상징으로 여겨지는 이유가 여기에 있다.

 

그런데 보통 나쁜 것으로 생각되는 텔로미어 단축이 어떤 경우엔 암 발생과 성장을 억제할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

 

이 연구는 미국 록펠러대의 티티아 더랑어 교수 연구팀이 수행했다. 관련 논문은 최근 저널 '이라이프(eLife)'에 실렸다.

 

네덜란드 출신인 더랑어 교수는 오래전부터 세포 생물학 유전학 랩(실험실)을 이끌며 텔로미어 조절 기제를 연구해 왔다.

 

 

[록펠러대 세포 생물학 유전학 랩 홈페이지 캡처 / 재판매 및 DB 금지]

2일 미국 과학진흥협회(AAAS) 사이트(www.eurekalert.org)에 공개된 논문 개요 등에 따르면 정자와 난자를 포함한 모든 줄기세포에선 텔로머레이스(telomerase)라는 효소에 의해 텔로미어의 길이가 유지된다.

 

텔로머레이스는 염색체 말단에 텔로미어 DNA를 추가하는 기능을 한다.

 

하지만 인간의 체세포엔 텔로머레이스가 존재하지 않는다. 그래서 텔로미어는 점점 짧아질 수밖에 없고, 세포 분열도 보통 50번 정도로 제한된다.

 

과학자들은 오래전부터 텔로미어가 이렇게 짧아지면 암세포의 성장도 억제할 수 있다고 추정했다.

 

초기 종양의 암세포가 대략 50번가량 분열하면 텔로미어 비축이 고갈돼 종양이 더 발달하지 못할 거로 본 것이다.

 

실제로 생쥐 실험에선 이 기제가 작동한다는 게 입증되기도 했다.

 

그러나 임상에서 발견된 대부분의 암은 텔로미어 단축의 장벽을 뚫었다. 돌연변이를 통해 텔로머레이스 효소를 활성화는 능력을 갖췄기 때문이다.

 

더랑어 교수팀은, 인간의 배양 세포에서 텔로미어 길이를 제한하는 단백질 그룹을 발견했다.

 

특히 그중 하나인 TIN2 단백질을 억제하면 텔로미어가 과도히 걸어졌다. 그런데 TIN2가 출생 시부터 텔로미어 길이를 조절하는지는 확실하지 않았다.

 

텔로미어가 짧아져 암을 억제하는 유전자 경로(telomere tumor suppressor pathway)는 태어날 때 텔로미어 길이가 정상인 경우에만 작동한다.

 

타고난 텔로미어가 너무 길면 나중에도 암세포의 분열을 막을 만큼 짧아지지 않는다.

 

그 틈을 이용해 더 많이 증식한 암세포의 유전자 코드에 텔로머레이스 활성화 등에 관여하는 돌연변이가 추가될 여지도 있다.

 

[EPFL/Demcon-Nymus3D 제공 / 재판매 및 DB 금지]

네덜란드 라트바우트 대학 연구진의 변이 유전자 발견이 교착 상태의 돌파구가 됐다.

암에 많이 걸리는 특이 병력을 가진 몇몇 네덜란드 가족의 유전체에서 TINF2 유전자의 돌연변이가 발견된 것이다.

TINF2는 텔로미어 길이를 조절하는 TIN2 단백질의 생성 정보를 가진 유전자다.

이와 똑같은 돌연변이가 생기게 유전자를 조작해 배양한 세포는 여지없이 텔로미어 길이가 너무 길었다.

실제로 네덜란드 가족 암 환자의 텔로미어 길이는 상위 1%에서도 위쪽에 들 만큼 길었다.

더랑어 교수는 "긴 텔로미어를 갖고 태어나면 암이 생길 위험이 커진다는 게 이번 연구의 결론"이라면서 "이렇게 텔로미어 종양 억제 유전자 경로가 고장 나면 유방암, 대장암, 흑색종, 갑상선암 등 여러 유형의 암이 생길 수 있다는 걸 네덜란드 가족 사례가 보여줬다"라고 말했다.

연합뉴스