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티쎈트릭, ctDNA 가능성 확인...옵디보+여보이, KRASㆍSTK11 무의미



면역항암제 시장을 주도하고 있는 PD-1 및 PD-L1 억제제들이 여전히 최적의 바이오마커를 찾기 위해 공을 들이고 있지만 실속은 챙기지 못하는 분위기다.

9일(현지시각) 유럽임상종양학회 면역항암 학술대회(ESMO Immuno-oncology Congress 2021, ESMO IO)에서는 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 로슈) 및 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노)+여보이(성분명 이필리무맙, BMS)의 비소세포폐암 관련 주요 임상에서 새로운 바이오마커들을 기반으로 한 추가 분석 결과들이 공개됐다.



▲ 면역항암제 시장을 주도하고 있는 PD-1 및 PD-L1 억제제들이 여전히 최적의 바이오마커를 찾기 위해 공을 들이고 있지만 실속은 챙기지 못하는 분위기다.



이 가운데 티쎈트릭은 수술 전후 보조요법으로 가능성을 확인한 LCMC3 2상 및 IMpower010 연구를 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)에 따라 하위분석한 연구 결과들이 발표됐다. ctDNA는 흔히 종양 진행 및 예후를 평가하는 지표로 사용되고 있다.

두 가지 임상 중 LCMC3 2상 임상은 1B~3B기 비소세포폐암 환자들을 대상으로 수술 전 보조요법으로 2차례 티쎈트릭을 투약한 후 수술 이후 추적 관찰 과정에서 선택적으로 12개월간 티쎈트릭 공고요법이 가능하도록 했다.

그리고 수술 전 보조요법을 시행하기 전, 수술 전ㆍ후 및 추적 관찰 과정마다 혈중 ctDNA를 검사하도록 했으며, 이후 ctDNA 변화에 따라 무질병 생존율(Disease-Free Survival, DFS)을 평가했다.

연구 결과, 기저 시점에 혈중 ctDNA를 검사한 환자는 총 106명으로, 이 가운데 72%(75명)가 양성이었으나, 티쎈트릭 수술 전 보조요법을 시행한 후에는 ctDNA 양성률이 56%(57명)로 줄어들었고, 수술 후에는 12%(6명)까지 감소했다.

또한 티쎈트릭 수술전 보조요법 후 주요 병리학적 관해(Major Pathologic Response, MPR)를 달성한 환자 중 절반(16명 중 8명)이, 수술 후에는 모두(8명 중 8명)에서 ctDNA가 소거됐다.

뿐만 아니라, 티쎈트릭 수술 전 보조요법 후 54%의 환자가 기저치대비 ctDNA 농도가 두 배 이상 감소했고, 수술 후에는 96%의 환자가 티쎈트릭 수술 전 보조요법 이후보다 2배 이상 감소했다.

ctDNA는 무질병 생존율에도 영향을 줬다. 티쎈트릭 수술 전 보조요법 후 ctDNA 음성이었던 환자들의 2년 무질병 생존율은 81%에 이른 반면, 양성인 경우 72%로 음성인 환자들의 상대 위험이 51% 더 낮았다.(HR=0.49)

수술 후 ctDNA 음성인 환자들의 2년 무질병 생존율도 75%로 양성인 화자의 50%와 비교해 상대 위험이 57% 더 낮았다.(HR=0.43)

또한 티쏀트릭 수술 전 보조요법 후 ctDNA가 소거된(clearance) 환자의 2년 무질병 생존율은 85%로 그렇지 않은 환자들의 69%와 비교해 상대 위험이 66% 더 낮았고(HR=0.34), 수술 수 소거된 환자의 2년 무질병 생존율은 80%, 그렇지 않은 환자는 50%로 상대 위험이 75%(HR=0.25) 더 낮았다.

나아가 수술 후 평가에서 주요 병리학적 관해를 달성하고 ctDNA가 소거된 환자들은 2년 무질병 생존율이 100%에 달했고, 주요 병리학적 관해를 달성하지 못했으나 ctDNA가 소거된 환자는 71%, 주요 병리학적 관해를 달성하지 못한 가운데 ctDNA도 소거되지 않은 환자는 40%에 그쳤다.

결과적으로 티쎈트릭 수술 전 보조요법 및 수술 후 상당수의 환자들이 ctDNA가 긍정적으로 변화했으며, 이는 곧 무질병 생존율의 차이로 이어졌다는 의미다.

그러나 이러한 연구 결과에도 불구하고, 여전히 ctDNA 음성 환자 중에서도 적지 않은 수에서 재발하며, 예후가 가장 좋았던 주요 병리학적 관해 달성 cTDNA 소거 환자들의 데이터는 모수가 너무 적다는 지적이 나왔다.

ctDNA를 수술 전 보조요법으로 고려하기에는 한계가 있으나, 수술 후 보조 공고요법을 고려할 때에는 유용할 것이란 평가다.

IMpower010 연구의 하위 분석에서도 ctDNA는 의미를 얻지 못했다.

IMpower010 3상 임상은 1B~3A기 비소세포폐암 환자에서 수술 수 항암화학보조요법을 시행한 이후 추가로 티쎈트릭 보조요법을 16차례(1년) 시행한 연구로, PD-L1 양성(TC≥1%) 환자에서 임상적 이득을 확인한 바 있다.

이 가운데 이번 하위 분석에서는 PD-L1 발현율 음성(TC＜1%) 및 양성 환자들을 다시 수술 후 시점(항암화학 보조요법 전)의 ctDNA에 따라 평가했는데, 전체적으로 ctDNA 음성인 경우 양성인 환자들에 비해 무질병 생존율이 높은 것으로 나타났지만, PD-L1 양성인 환자나 음성인 환자 모두에서 티쎈트릭 보조요법의 예후에는 영향을 주지 않았다.

티씬트릭에 이어서는 진행성 비소세포폐암 1차 치료환경에서 옵디보와 여보이 병용요법을 항암화학요법과 비교한 CheckMate 227 Part 1 연구의 하위 분석 결과가 발표됐다.

CheckMate 227 Part1 연구는 PD-L1 발현 양성인 환자를 대상으로 옵디보와 여보이 병용요법, 옵디보 단독요법, 항암화학요법 등 3개 군을 평가하는 Part1 a와 PD-L1 음성 환자에서 옵디보+여보이 병용요법, 옵디보+항암화학 병용요법, 항암화학요법 등 3개군을 평가하는 Part1 b로 구분해 진행하고 있다.

이 가운데 옵디보 여보이 병용요법은 Part 1a와 Part 1b 두 연구의 통합 분석에서 항암화학요법대비 우월성을 입증, 진행성 비소세포폐암 1차 치료요법이 됐다.

이번 하위분석에서는 두 연구 중 옵디보+여보이 병용요법과 항암화학요법군에 포함된 총 1166명 중 비평편 비소세포폐암 환자 838명을 대상으로 KRAS(KRAS G12C 포함), TP53, STK11, KEAP1 등에 따른 전체 생존율(Overal Survival, OS)을 분석했다.

분석 결과 4가지 중 1가지 이상의 변이가 있는 환자는 총 475명으로, 전체 비편평 비소세포폐암 환자나 변이가 확인된 환자나 치료 결과에 큰 차이가 없었으며, 옵디보+여보이 치료 이득의 크기에도 별다른 차이가 없었다.

또한 각각의 변이 유형별로 분석한 추가 분석에서도 변이 유무에 따른 치료 예후에 차이가 없는 것으로 나타났다.

다만, KEAP1 변이 환자에서는 옵디보+여보이 투약군의 치료이득이 상당히 크게 나타났는데, 환자수가 적어서 의미를 부여하기는 힘들다는 평가다.