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Researchers at the National Eye Institute (NEI) have identified, isolated, and characterized a unique population of B cells that tamps down the immune system, reducing chronic inflammation. Infusions of purified IL-27 regulatory B cells (I27-Breg ) reduced symptoms in mouse models of multiple sclerosis (MS) and the eye disease autoimmune uveitis. The research suggests the cells may play a role in future human therapies. NEI is part of the National Institutes of Health.

“We are the first to describe this unique population of regulatory B cells. While similar in function to other Bregs, I27-Breg  have a distinct gene expression profile and originate from the innate B-1a cell lineage,” said Charles Egwuagu, Ph.D., M.P.H., who directs the NEI Molecular Immunology Section. He and colleagues published their findings in PNAS.

Uveitis is a group of sight-threatening inflammatory eye diseases that includes Behcet disease, birdshot retinochoroidopathy, and sympathetic ophthalmia. Of infectious or autoimmune origin, it is characterized by repeated cycles of intraocular inflammation. Current therapies include corticosteroids; however, prolonged use of these drugs risks other eye problems such as optic neuropathy andsteroid-induced glaucoma.

Regulatory B cells (Bregs) are a newly designated B-cell subset that plays a pivotal role in regulating inflammation, autoimmunity, and cancer. They represent a small fraction of the body’s B cell population, which patrols the blood for invading pathogens. The principal function of Bregs is in modulating the immune system through expression of various signaling cytokines, such as IL-10 and IL-35, which put the brakes on chronic inflammation. Bregs counterbalance physiological effects of pro-inflammatory cytokines such as IFN-gamma and IL-17. Thus, a healthy balance of pro- and anti-inflammatory cytokines ensures a robust immune response to pathogens while preventing excessive proinflammatory cytokines, which can damage tissues and cause autoimmune disease.

Scientists discovered Bregs when treating rheumatoid arthritis with Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody. Rituximab depleted B cells expressing the B-lymphocyte antigen CD20, which is on all B cells except plasma blasts or plasma cells. As most Bregs derive from plasma blasts or plasma cell, CD20 depletion led to expansion and eventual discovery of IL-10 secreting B cells (IL-10 Bregs) that exhibit anti-inflammatory characteristics.

In 2014, the Egwuagu lab reported the discovery of another anti-inflammatory Breg, which releases IL-35. They showed that i35-Bregs suppress central nervous system (CNS) autoimmune disease by inducing expansion of IL-10 Bregs. Paired with 2007 findings, in which they showed that IL-27 increases IL-27 expression by retinal cells in response to inflammation, and that IL-27 and IL-35 are structurally and functionally similar, Egwuagu posited the existence of an IL-27-secreting B-cell population.

Egwuagu and colleagues used a variety of assays to demonstrate the existence of IL-27-producing regulatory B cells  (i27-Bregs) in the peritoneal cavity of mice. Further analyses showed that upon encounter with innate immune stimuli, the cells , which come from B-1a lineage B cells, lose their ability to produce natural IgM antibodies and differentiate into IL-27-producing B-1a cells. They then migrate from the peritoneal cavity to secondary lymphoid tissues such as the spleen. The researchers also found significant amount of i27-Bregs in human umbilical cord blood. 

The researchers next examined whether i27-Breg immunotherapy would be effective in suppressing autoimmune uveitis or a multiple sclerosis (MS)-like disease in mice. Infusion of purified i27-Breg  ameliorated uveitis and MS through up-regulation of inhibitory receptors (Lag3, PD-1), suppression of T-cell (Th17/Th1) responses, and propagation of inhibitory signals that converted conventional B cells to regulatory lymphocytes that secrete IL-10 and/or IL-35 in eye, brain, and spinal cord. Additionally, they found that i27-Bregs proliferate in vivo and sustain IL-27 secretion in CNS and lymphoid tissues, a therapeutic advantage over administering IL-10 or IL-35 biologics, which are rapidly cleared in the body. i27-Breg  infusions into mice lacking the IL-27 receptor failed to attenuate disease symptoms, demonstrating that IL-27 is necessary for successful treatment. i27-Bregs are neither antigen-specific nor disease-specific, suggesting that they would be effective immunotherapy for a wide spectrum of autoimmune diseases.

“Whereas i35-Breg and i27-Breg  have similar functions, i27-Breg  may have greater therapeutic potential,” said Jin Kyeong Choi, Ph.D., a former NEI postdoctoral fellow now at Jeonbuk National University, South Korea, and first author on the paper. “i27-Breg  can proliferate after they’re injected, unlike i35-Bregs, which stop dividing when mature. In addition, i27-Breg  more quickly respond to autoimmune disease.”

The researchers are currently exploring the use of exosomes—cytokine-containing particles released by cells—as a potential vector for delivering lab-grown IL-27 into the body. Such an approach would be less technically challenging than generatng i27-Breg cells in the lab.

Visit the NEI website for information about uveitis and more research news.

This press release describes a basic research finding. Basic research increases our understanding of human behavior and biology, which is foundational to advancing new and better ways to prevent, diagnose, and treat disease. Science is an unpredictable and incremental process— each research advance builds on past discoveries, often in unexpected ways. Most clinical advances would not be possible without the knowledge of fundamental basic research. To learn more about basic research, visit https://www.nih.gov/news-events/basic-research-digital-media-kit.

NEI leads the federal government’s research on the visual system and eye diseases. NEI supports basic and clinical science programs to develop sight-saving treatments and address special needs of people with vision loss. For more information, visit https://www.nei.nih.gov. 

About the National Institutes of Health (NIH): NIH, the nation's medical research agency, includes 27 Institutes and Centers and is a component of the U.S. Department of Health and Human Services. NIH is the primary federal agency conducting and supporting basic, clinical, and translational medical research, and is investigating the causes, treatments, and cures for both common and rare diseases. For more information about NIH and its programs, visit www.nih.gov.

국립안과연구소(NEI)의 연구원들은 면역 체계를 교란시켜 만성 염증을 감소시키는 독특한 B세포 집단을 확인, 분리, 특성화 했다. 정제된 인터루킨-27 조절 B 세포(I27-Breg)의 주입은 다발성 경화증(MS) 및 안구 질환 자가면역성 폐염의 마우스 모델에서 증상을 감소시켰다. 그 연구는 그 세포들이 미래의 인간 치료에 역할을 할 수 있다고 시사한다. NEI는 미국 국립 보건원의 일부이다.

"우리는 이 독특한 조절 B 세포 집단을 최초로 설명했습니다. NEI 분자면역학 부서를 이끄는 찰스 에그와구 박사는 "다른 브레그와 기능이 유사하지만 I27-브렉은 뚜렷한 유전자 발현 프로파일을 가지고 있으며 선천적인 B-1a 세포 계통에서 기원한다"고 말했다. 그와 동료들은 그들의 연구 결과를 PNAS에 발표했다.

폐염은 시력을 위협하는 염증성 안질환으로 베체트병, 조류성 망막염증, 교감 안과 등이 포함된다. 감염성 또는 자가면역성 기원의 경우 안구 내 염증 주기가 반복되는 것이 특징이다. 현재 치료법은 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이러한 약물의 장기 복용은 시신경병증 및 스테로이드 유도 녹내장과 같은 다른 안과 질환의 위험이 있다.

연구자들은 다음으로 i27-Breg 면역요법이 쥐의 자가면역성 폐염이나 다발성 경화증(MS) 유사 질환을 억제하는 데 효과적인지 여부를 조사했다. 억제 수용체 상향 조절(Lag3, PD-1), T세포 반응 억제(Th17/Th1) 및 기존 B세포를 조절 림프구로 전환하여 IL-10 및/또는 IL-35를 분비하는 억제 신호 전파를 통해 정제된 i27-Breg 아멜리온화 비염 및 MS 주입. 또한, 그들은 i27-Bregs가 체내에서 증식하고 CNS와 림프조직에서 인터루킨-27 분비를 유지한다는 것을 발견했다. 이는 몸에서 빠르게 제거되는 인터루킨-10이나 인터루킨-35 생물을 투여하는 것보다 치료상의 이점이다.i27-Bregs는 항원에 특유하지도 않고 질병에 특유하지도 않아 광범위한 자가면역질환에 효과적인 면역요법이 될 수 있다.

논문 제1저자인 최진경 전 전북대 박사(NEI박사)는 "i35-Breg와 i27-Breg가 비슷한 기능을 하는 곳에서는 i27-Breg가 치료 잠재력이 더 클 수 있다"고 말했다. "i27-Breg는 성숙해지면 분열을 멈추는 i35-Bregs와 달리 주입 후 증식할 수 있습니다. 또한 i27-Breg는 자가면역질환에 더 빠르게 대응합니다."

연구원들은 현재 실험실에서 배양한 인터루킨-27을 체내에 전달하기 위한 잠재적 벡터로서 세포에 의해 방출되는 사이토카인을 함유한 입자인 엑소좀의 사용을 탐구 중이다. 그러한 접근법은 실험실에서 i27-Breg 세포를 생성하는 것보다 기술적으로 덜 어려울 것이다.

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​폐포염에 대한 정보와 더 많은 연구 소식을 원하시면 NEI 웹사이트를 방문하세요.

이 보도 자료는 기본적인 연구 결과에 대해 설명합니다. 기초 연구는 인간의 행동과 생물학에 대한 이해를 증가시키는데, 이것은 질병을 예방하고 진단하고 치료하는 새롭고 더 나은 방법들을 발전시키는데 기초가 된다. 과학은 예측 불가능하고 점진적인 과정이다. 각각의 연구 발전은 과거의 발견을 기반으로 하며, 종종 예상치 못한 방식으로 이루어진다. 대부분의 임상 발전은 기초 연구의 지식이 없다면 불가능할 것이다. 기초 연구에 대해 더 알고 싶다면,https://www.nih.gov/news-events/basic-research-digital-media-kit를 방문하세요.

NEI는 시각계와 안질환에 대한 연방정부의 연구를 이끌고 있다. NEI는 시력을 절약하는 치료법을 개발하고 시력을 잃은 사람들의 특별한 요구를 해결하기 위해 기초 및 임상 과학 프로그램을 지원한다. 더 많은 정보를 원하시면,https://www.nei.nih.gov를 방문하세요.

미국 국립보건원(NIH) 정보: 미국의 의학 연구 기관인 NIH는 27개의 연구소와 센터를 포함하고 있으며, 미국 보건복지부의 구성 요소이다. 국립보건원(NIH)은 기초, 임상 및 번역 의학 연구를 수행하고 지원하는 주요 연방 기관으로, 일반 질병과 희귀 질병 모두에 대한 원인, 치료 및 치료법을 조사하고 있다. NIH와 NIH의 프로그램에 대한 더 많은 정보를 원하시면, www.nih.gov를 방문하세요.

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