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치명적인 전이암 위험 , 왜 암 유형에 따라 크게 다를까

'전이암 씨앗' CTCs 생성 속도, 1천600 배 이상 차이

소세포 폐암 시간당 10만 개 vs 췌장암·비 소세포 폐암 60개

MIT 연구진, 저널 '네이처 커뮤니케이션스'에 논문

  치명적인 전이암은 원발 암(primary tumor) 종양에서 떨어져 나온 암세포가 혈액을 타고 다른 기관으로 옮겨가 생기는 것이다.

전이암의 씨앗이 되는 이런 암세포를 '순환 종양 세포(circulating tumor cells)', 줄여서 CTCs라고 한다.

미국 MIT(매사추세츠 공대) 과학자들이 암 유형별로 CTCs 생성 속도(비율)를 측정하는 기술을 개발했다.

과학자들은 또 암의 유형에 따라 CTCs의 생성률과 반감기(혈액 내 생존 기간)가 크게 다르다는 걸 밝혀냈다.

MIT의 스콧 마날리스(Scott Manalis) 생물공학과 석좌교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 28일(현지 시각) 저널 '네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 논문으로 실렸다.

논문의 수석저자를 맡은 마날리스 교수는 MIT 제휴 기관인 '코흐 통합 암 연구소'(Koch Institute for Integrative Cancer Research)의 일원(一員)이다.

암 환자의 혈액에서 CTCs를 찾기는 극히 힘들다.

CTCs는 혈액 1㎖에 적게는 1개, 많게는 10개가량 존재한다.

마날리스 교수팀이 실험 모델로 선정한 생쥐는 혈액의 양이 적어 CTCs를 찾기가 훨씬 더 어려웠다.

하지만 연구팀은 자체 개발한 혈액 교환 계측 시스템을 이용해 전이암에 관한 주요 의문점들을 풀어냈다.

CTCs가 얼마나 빨리 원발 암에서 떨어져 나오는지, 그렇게 이탈한 CTCs가 순환 혈액에서 얼마나 오래 생존하는지, 살아남은 CTCs가 어느 정도나 전이암으로 뿌리를 내리는지 등이다.

이 시스템은 종양이 생긴 생쥐의 혈액을 건강한 생쥐한테 수혈하면서 동시에 건강한 생쥐의 혈액을 별도의 튜브로 암에 걸린 생쥐에 공급하는 방식으로 작동한다.

양쪽 생쥐의 혈중 CTCs를 각각 탐지해 제거하는 2개의 세포 계수기(cell-counters)도 갖춰져 있다.

이 시스템을 쓰면 암에 걸린 생쥐의 체내에서 CTCs가 생성되는 속도와 반감기를 1시간 안에 계산할 수 있다고 한다.

이번에 연구팀은 췌장암, 소세포 폐암, 비(非) 소세포 폐암 등 3개 유형을 실험했다.

CTCs의 반감기는 암 유형에 따라 대략 40초에서 250초의 범위 안에 있었다.

하지만 암 유형별 CTCs 생성률은 높은 편차를 보였다.

공격적으로 전이하는 소세포 폐암의 경우 시간당 10만여 개의 CTCs가 이탈했지만, 비 소세포 폐암과 췌장암은 약 60개에 불과했다.

배양 세포주의 종양 세포를 생쥐의 혈액에 주입한 이전의 실험에선 반감기가 수 초에 그쳤다.

그런데 암에 걸린 생쥐의 몸 안에서 생성된 CTCs는 이것보다 훨씬 더 오래 살아남는다는 게 이번에 확인됐다.

건강한 생쥐도 암에 걸린 생쥐의 CTCs를 수천 개만 받으면 전이암이 생겼다.

주목할 부분은, 진짜 암에 걸린 생쥐나 CTCs를 받은 생쥐나 전이암이 생기는 위치가 같다는 것이다.

실제로 소세포 폐암이 생긴 생쥐와 이 생쥐의 CTCs를 받은 건강한 생쥐는 똑같이 간(肝)에 전이암이 발생했다.

연구팀은 새 시스템을 이용해 기존 약물로 CTCs 수위를 조절할 수 있는지 확인할 예정이다.

한 연구원은 "이 시스템을 쓰면 실시간으로 CTCs 농도를 측정할 수 있다"라면서 "어떤 약물 치료를 하고 나서 CTCs의 반감기와 생성률이 어떻게 달라지는지도 알 수 있을 것"이라고 설명했다.

아울러 백혈병 등 다른 유형의 암 연구와 호중구, 자연살해세포(NK세포) 같은 면역세포의 순환 역학 연구에도 이 시스템을 활용한 계획이다.

코로나19 가볍게 앓아도 뇌 손상된다

노화와 연관된 뇌 부위의 회백질 감소돼

코로나19를 가볍게 앓은 경증 환자일지라도 뇌의 회백질이 감소하는 등 뇌 기능에 해로운 영향이 미친다는 연구 결과가 발표됐다. 이번 발견은 코로나19 바이러스가 노화와 같은 생물학적 과정에 장기적으로 영향을 미치는지에 대한 우려를 불러일으키고 있다.

옥스퍼드대학을 주축으로 한 영국 연구진은 ‘UK 바이오뱅크’에 뇌 영상 자료가 보관된 사람 중 코로나19에 걸렸던 사람 401명과 걸리지 않은 사람 384명 등 총 785명에 대해 뇌 스캔을 다시 실시했다.

UK 바이오뱅크는 여러 연구소에 장기 연구 정보를 제공하는 50만명 이상의 자원봉사 참여자로 구성된 대규모 바이오메디컬 데이터베이스로서, 2014년부터 촬영된 4만5000명 이상의 뇌 영상 데이터를 보관하고 있다.

코로나19를 가볍게 앓은 경증 환자일지라도 뇌의 회백질이 감소하는 등 뇌 기능에 해로운 영향이 미친다는 연구 결과가 발표됐다. ©게티이미지뱅크

연구진은 그중에서 코로나19에 걸린 후 완치 판정을 받은 401명을 확인한 다음 그들과 나이, 성별, 혈압 및 체질량지수, 흡연, 음주와 같은 건강변수, 그리고 사회경제적 지위에서 별로 차이가 없는 대조군 그룹 384명을 선별했다. 대조군은 UK 바이오뱅크에 뇌 영상 자료가 보관되어 있지만, 코로나19에 걸린 적이 없는 사람들이다.

이들 총 785명에 대해 자기공명영상(MRI)으로 뇌를 다시 촬영한 후 UK 바이오뱅크에 보관되어 있던 뇌 영상에 비해 어떤 변화가 있었는지 조사했다. 그 결과 코로나19의 감염 이력이 있는 사람들은 뉴런의 세포체로 구성된 회백질이 감소한 반면 코로나19 감염 이력이 없는 사람들은 어떤 변화도 나타나지 않은 것으로 밝혀졌다.

코로나19에 걸리면 인지 과제 수행능력도 떨어져

코로나19 감염 이력이 있는 사람들은 특히 전두엽과 측두엽으로 알려진 뇌 영역의 회백질 조직 두께가 감소한 것으로 나타났다. 정보 처리에 중요한 역할을 하는 회백질에 이상이 발생하면 신경세포의 기능과 신호전달에 영향을 받을 수 있다.

그런데 회백질의 감소 정도는 입원이 필요할 만큼 코로나19를 심하게 앓은 중증 환자나 코로나19를 가볍게 앓은 경증 환자 모두에게서 동일했다. 즉, 코로나19에 감염된 사람들은 입원이 필요할 정도로 병을 심하지 앓지 않아도 뇌가 손실되는 셈이다.

연구진이 인지 과제 수행능력의 변화를 조사한 결과에서도 코로나19에 감염된 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비해 정보 처리 속도가 더 느린 것으로 나타났다.

이 연구 결과는 의학 논문 사전공개 사이트인 ‘메드아카이브(medRxiv)’에 발표됐다. 즉, 이 논문은 사전 인쇄물로서 아직 동료 검토가 이루어지지 않았다. 하지만 동등한 조건의 사람들에 대한 대규모 조사, 질병 전후 데이터 비교 등에 의해 행해진 연구 결과이므로 신경과학계의 주목을 끌고 있다.

코로나19에 걸린 사람들에게서 보고된 가장 흔한 증상 중 하나는 미각과 후각 상실이었다. 그런데 놀랍게도 영국 연구진이 코로나19의 영향을 받는 것으로 밝힌 뇌 영역은 모두 후각신경구(olfactory bulb)와 연결되어 있다.

후각신경구는 코에서 다른 뇌 부위로 냄새에 대한 신호를 전달하는 뇌 앞부분의 신경부위다. 후각신경구는 측두엽과 연결된다. 측두엽에는 해마가 있으므로 흔히 노화 및 알츠하이머병과 연관되는 것으로 알려져 있다. 해마는 기억력과 인지 과정에 관여하기 때문에 노화의 핵심적인 역할을 할 가능성이 높다.

노화의 신비 풀 수 있는 열쇠 될까?

이번 연구 결과를 상세히 분석 보도한 호주의 연구분석 전문매체인 ‘더 컨버세이션(The Conversation)’에 의하면, 후각은 알츠하이머병 연구에도 중요하다. 알츠하이머병에 걸릴 위험이 있는 사람들은 후각이 감소한다는 보고가 있기 때문이다.

코로나19와 관련된 뇌 변화가 장기적으로도 영향을 미칠지에 대해 결론을 내리기는 너무 이르다. 하지만 코로나19와 관련된 뇌 변화와 기억력 간의 연관성을 조사하는 것은 기억력 및 알츠하이머병에 대한 중요성을 고려할 때 상당히 큰 관심사가 될 수 있다.

기존 연구에 의하면, 인간은 나이가 들어감에 따라 뇌가 정보를 다르게 생각하고 처리한다. 또한 나이가 들어감에 따라 사람들이 몸을 움직이는 방식과 새로운 운동 기술을 배우는 방식도 변하는 것으로 알려져 있다.

35세와 85세의 뇌 영상 비교. 주황색 화살표는 노인에게서 더 얇은 회백질을 가리키고, 녹색 화살표는 뇌 부피의 감소로 인해 뇌척수액이 더 많아진 영역을 가리킨다. 보라색 원은 뇌척수액으로 채워진 뇌실이다. ©Jessica Bernard, CC BY-ND

뇌 구조와 관련해서는 보통 65세 이상의 노인에게서 뇌 크기의 감소를 볼 수 있다. 이러한 감소는 한 영역에만 국한되는 것이 아니고 뇌의 여러 영역에서 나타난다. 이렇게 뇌 조직이 손실되면 공간을 채우는 뇌척수액이 증가하게 된다.

코로나19 완치자들에게서 나타나는 뇌의 변화가 노화의 과정 및 속도에 어떤 영향을 미치며, 일정 기간이 지난 후 원상태로 회복되는지는 아직 밝혀지지 않았다. 하지만 일부 과학자들은 코로나19 이후 뇌가 다시 회복되는 정도를 관찰하게 된다면 노화의 신비를 이해하는 데 도움이 될 것으로 기대하고 있다.

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한국세라믹기술원 김성현 박사와 한국과학기술원 전상용 교수 연구팀은 한국연구재단에서 추진하는 이공분야 기초 연구사업 지원을 받아 암과 같이 특정한 세포와 강하게 결합하는 펩타이드를 개발했다고 30일 밝혔다.

펩타이드는 아미노산 중합체로 2∼50개 이내의 아미노산이 연결되면 펩타이드, 그 이상의 많은 아미노산이 연결되면 단백질로 분류한다.

진단과 치료 분야에서의 펩타이드는 크기가 항체(항원과 특이적으로 결합해 특정 질병을 진단·치료하는 단백질)보다 작아 암세포로의 침투력이 높으며, 부작용이 적어 안전성이 높다.

화학적 합성으로 생산하기 때문에 쉽게 변형이 가능하고 생산 단가도 저렴하다.

그동안 펩타이드는 항체보다 정상세포가 아닌 암과 같은 특정 단백질과 결합하는 특이성이 낮고 결합력도 낮아 여러 분야에서 활발히 응용되지 못했다.

이런 한계를 극복하기 위해 연구팀은 ‘앱타이드’라는 새로운 펩타이드 플랫폼을 개발해 기존 펩타이드의 단점인 낮은 특이성과 결합력을 해결했고, 항체를 대체할 수 있는 펩타이드도 개발했다.

앱타이드는 세포 골격의 양쪽에 변형 가능한 펩타이드 2개가 결합할 수 있도록 디자인해 특정 단백질과 강하게 결합할 수 있다.

구조적인 변형을 통해 기존 펩타이드보다 1천 배 정도 더 강한 결합력을 구현했다.

몸 안에서 암세포만 선택적으로 진단해 치료할 수 있다는 사실도 확인했다.

연구 성과는 화학 분야 최고 권위의 국제 학술지인 ‘어카운트 오브 케미컬 리서치’ 9월호(9월 21일) 표지논문으로 실렸다.

김성현 박사는 “이번 연구를 통해 암, 건선, 당뇨병 등을 정확하게 진단하고 치료할 수 있는 차세대 진단 및 치료제 개발 가능성을 열었다”고 말했다.

T세포 식별 '암세포 항원' 찾기, 항암 면역 난제 AI로 풀었다

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암세포 표면의 수만 개 신생항원, '족집게' 알고리즘이 신속 검색

미국 텍사스의대 연구진, 저널 '네이처 머신 인텔리전스'에 논문

 암세포의 유전체에 돌연변이가 생기면 세포 표면에 신생항원(neoantigens)이 나타난다.

이런 신생항원 가운데 일부는 T세포에 포착되며, 해당 암세포는 면역계의 공격으로 파괴된다.

하지만 T세포가 신생항원을 식별하지 못하면 암세포가 면역계의 공격권에서 벗어나 암이 걷잡을 수 없이 빠르게 성장한다.

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​미국 텍사스의대 과학자들이 획기적인 인공지능 진단 기술을 개발했다.

돌연변이 암세포의 표면에 발현하는 신생항원 가운데 어떤 것을 T세포가 식별할 수 있는지 가려내는 것이다.

pMTnet로 명명된 이 기계 학습 알고리즘은 환자 맞춤형 항암 면역치료 개발 등에 큰 도움이 될 거로 기대된다.

텍사스대 사우스 웨스턴 메디컬 센터(UT 사우스 웨스턴)의 왕타오(Tao Wang) 인구·데이터 과학 조교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 지난 23일(현지 시각) 저널 '네이처 머신 인텔리전스(Nature Machine Intelligence)' 온라인판에 논문으로 실렸다.

인간의 면역계는 암세포 표면에 생긴 신생항원을 보고 암세포와 정상세포를 구분한다.

항암 면역치료의 성패는 T세포가 식별하는 신생항원을 알아내는지에 달렸다 해도 과언이 아니다.

하지만 돌연변이 암세포 표면엔 수만 개의 서로 다른 신생항원이 존재한다.

T세포가 어느 것에 반응하는지 가려내는 건 시간, 비용, 기술 등의 측면에서 매우 어렵다.

논문의 공동 수석저자인 왕 교수는 "어떤 신생항원이 T세포 수용체와 결합하는지 가려내는 건 불가능해 보였다"라면서 "그런데 기계 학습을 이용한 이번 연구로 큰 진전을 이뤘다"라고 말했다.

왕 교수팀은 지금까지 알려진 암세포 신생항원 등 3개 요소의 결합 또는 비 결합 조합을 각각 pMTnet 알고리즘에 학습시켰다.

신생항원 외의 다른 두 요소는, 암세포 표면에 신생항원을 제시하는 MHCs(주요 조직 접합성 복합체)와 각각의 신생항원-MHCs 짝을 식별하는 T세포 수용체(TCRs)였다.

그런 다음 30건의 선행 연구로부터 구축된 데이터 세트에 시험해 이 알고리즘의 높은 정확성을 확인했다.

이 데이터 세트엔, 지금까지 서로 결합하거나 결합하지 않는 것으로 확인된 신생항원-T세포 수용체 조합이 들어 있었다.

연구팀은 이어 1만1천여 개 유형의 원발 암 정보가 담긴 '암 유전체 지도(The Cancer Genome Atlas)'의 신생항원 목록에 이 알고리즘을 돌려 봤다.

그 결과 신생항원은 대개 종양 관련 항원(tumor-associated antigens)과 짝을 이룰 때 더 강한 면역 반응을 촉발했다.

pMTnet는 또 어떤 암 환자가 '면역 관문 억제 치료'에 더 잘 반응하고, 기대 생존율이 더 높은지 예측했다.

논문의 공동 수석저자인 텍사스대 MD 앤더슨 암센터의 알렉산드레 레우벤(Alexandre Reuben) 흉부 두경부 종양학 조교수는 "현재 면역치료의 가장 큰 장애물은, T세포가 식별하는 항원을 확인해 치료적 목적에 활용하는 것"이라면서 "pMTnet는 현재 쓰고 있는 방법보다 훨씬 더 뛰어난 성능을 보여, 우리의 목표에 매우 가까이 다가서게 했다"라고 평가했다.

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