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UNIST, 인공 단백질 고분자 만들어 암세포만 죽이는 기술 개발

단백질 고분자가 미토콘드리아 막 공격해 암세포 죽여…동물실험으로 입증

울산과학기술원(UNIST) 연구진이 인공 단백질 고분자를 세포 안에서 만들어 암세포를 죽이는 기술을 개발했다.

유자형·곽상규 교수팀은 진준오 영남대 교수팀과 협력해 암세포의 미토콘드리아 내부에서 스스로 결합하는 단일 분자(단량체)를 개발했다고 16일 밝혔다.

부작용과 내성이 적은 새로운 항암제 개발에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

연구진에 따르면 이 단량체 여러 개가 중합 반응으로 결합해 단백질 고분자가 되는데, 정상세포에서는 중합 반응이 일어나지 않아 암세포만 골라 죽일 수 있다.

암세포는 세포 내부에 활성산소가 많다는 특성이 있는데, 연구진은 여기에 주목해 단량체 분자 구조를 디자인했다.

단량체 분자들이 이황화결합으로 연결되도록 설계한 것이다.

이황화결합은 활성산소가 많은 암세포의 미토콘드리아 내에서는 쉽게 분해되지 않는 결합이다.

합성된 작은 크기의 단백질 고분자는 미토콘드리아 막을 공격해 산화성 스트레스를 주게 되고, 이때 생긴 활성산소가 이황화결합을 더 촉진해 큰 단백질 고분자를 만든다.

선순환 시스템이 작용하는 셈이다.

이러한 거대 고분자들이 동시다발적으로 미토콘드리아 막을 공격, 미토콘드리아가 파괴되고 암세포가 죽게 된다.

미토콘드리아는 세포에 에너지를 공급하는 기관이다.

연구진은 이를 동물 실험으로도 입증했다.

단량체 물질을 쥐의 피부암 조직에 직접 주입한 결과 종양 크기가 3주 안에 절반 이하로 작아졌다.

연구진은 “이번에 개발한 방법은 세포 내에서 단백질 모방 물질을 생성시켜 세포의 운명을 조절하는 방식으로, 암 치료뿐만 아니라 다양한 질병 치료제의 개발로 이어질 것으로 기대한다”라고 밝혔다.

이번 연구는 미국화학회(ACS)가 발행하는 학술지 ‘ACS 나노(Nano)’ 이달 3일 자에 게재됐다.

안구에 생긴 암이 어떻게 간(肝)까지 전이할까

포도막 흑색종 전이에 관여하는 단백질 복합체 발견

미국 코넬 의대 연구진, 저널 '네이처 커뮤니케이션스'에 논문

  포도막(uvea)은 안구를 형성하는 외막·중막·내막 가운데 중막에 해당하는 부드럽고 얇은 막(膜)을 말한다.

안구 혈관막이라고도 하는 포도막은 검붉은 포도 껍질과 비슷하게 보여 이런 명칭이 붙었다.

포도막에 생기는 포도막 흑색종(uveal melanoma)은 대표적인 눈 안 종양으로 50세 전후에 많이 발생하며 사망률이 높은 편이다.

포도막 흑색종은 다른 유형의 암보다 발생 빈도가 높지 않다.

그런데도 포도막 흑색종이 위험한 건, 간 등에 전이해 치명적인 암으로 변하기 때문이다.

미국 코넬 의대와 예일 의대 등의 과학자들이 특정 단백질 복합체가 관여하는 포도막 흑색종의 전이 메커니즘을 밝혀냈다.

전이 여부를 결정하는 건, 세포 분열과 유전자 발현 과정에 개입하는 PRC 1(Polycomb Repressive Complex 1)이라는 복합체였다.

주요 후생 유전 조절 인자인 이 복합체가 결여되면, 세포가 분열할 때 유전자 발현과 염색체 분리에 교란이 생겨 종양의 전이 잠재력을 자극했다.

코넬 의대의 애슐리 러프니(Ashley Laughney) 생리학 생물물리학 조교수 연구팀이 주도적으로 수행한 이 연구 결과는 13일(현지 시각) 저널 '네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 논문으로 실렸다.

포도막 흑색종은 상대적으로 드문 암이다.

실제로 미국에서 이런 유형의 암에 걸리는 사람은 한해 2천500명 정도로 추정된다.

전이하지 않는 원발성 포도막 흑색종은 종종 레이저 치료로 제거되기도 한다.

그런데 대략 포도막 흑색종의 절반은, 치료 전에 떨어져 나온 암세포 무리가 여러 해 뒤에 간 등에 전이하고, 이런 전이암은 빠르게 치명적인 종양으로 변한다.

가장 큰 의문은, 왜 일부 포도막 흑색종 환자에게서만 치명적인 전이가 생기느냐 하는 것이다.

러프니 교수팀은 6명의 포도막 흑색종 환자에게서 1만7천74개의

암세포를 분리해 유전자 발현을 분석했다.

이번 연구엔 스탠퍼드 의대의 폴 미셸 박사와 메모리얼 슬론 케터링 암센터의 새뮤얼 바코움 박사도 공동 수석저자로 참여했다.

여기에서 후생 유전을 조절하는 PRC 1 복합체의 결여와 치명적 종양의 성질을 규정하는 유전적 특징 사이의 연관성이 드러났다.

PRC 1을 억제하면 조용하던 포도막 흑색종 세포가 전이성이 더 강한 하위 유형(subtype)으로 변했다.

PRC 1이 결여될 경우 공격적인 전이암의 주요 특징인 '염색체 불안정성(Chromosomal instability)'이 커졌다.

이렇게 되면 세포핵의 DNA 조각이 세포질로 흘러나와 염증 반응을 일으켰고, 그 결과 암세포가 전이하려는 성질이 강해졌다.

지금까지 포도막 흑색종은 두 개의 하위 유형, 즉 한자리에 머무는 성질의 종양과 전이성이 강한 종양으로 나뉜다고 봤다.

하지만 이번 연구를 통해 그럴 가능성은 작아졌다고 과학자들은 말한다.

논문의 제1 저자를 맡은 예일 의대의 마티에우 바코움(Mathieu Bakhoum) 안과학 조교수는 "포도막 흑색종의 경우 계속 원래 자리에 있는 것부터 공격적으로 변해 전이하는 것까지 서로 다른 성질의 종양 세포들이 하나의 연속체 위에 섞여 있는 것 같다"라고 설명했다.

연구팀은 이번 발견을 토대로 포도막 흑색종의 전이 잠재력을 측정하는 개량된 검진법을 개발하게 되기를 희망한다.

PRC 1 복합체의 결여가 염증으로 이어지는 경로에 작용하는 약을 개발하는 것도 연구 목표에 들어 있다.

이런 약이 개발되면 원칙적으로 포도막 흑색종의 전이를 차단하거나 늦출 수 있을 거로 기대된다

MIT 연구진, '암 백신' 개발 결정적 실마리 찾았다

'T세포 탈진' 푸는 암 신생항원 분리 방법 제시

개인 맞춤형 백신 개발 가능…저널 '셀'에 논문

  현재 개발 단계에 있는 암 백신은 인체의 면역계를 자극해 종양을 파괴하게 디자인된 것이다.

그래서 암 백신엔 종양에서 발견되는 암 단백질 조각이 들어간다.

개발 연구가 시작된 지 10년이 넘었지만, 미국 FDA(식품의약국) 승인을 받은 암 백신은 아직 나오지않았다.

마침내 미국 MIT(매사추세츠 공대) 과학자들이, 암 백신 개발의 결정적 실마리가 될 만한 연구 결과를 내놨다.

어떤 암 단백질을 표적으로 백신을 개발하면 종양을 공격하는 T세포 반응이 강해지는지 알아낸 것이다.

이렇게 만들어진 백신은 휴면 상태에 빠진 탈진 T세포를 다시 활성화하는 것으로 동물 실험에서 확인됐다.

MIT의 타일러 잭스 생물학 석좌교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 16일(현지 시각) 저널 '셀(Cell)'에 논문으로 실렸다.

논문의 수석저자인 잭스 교수는 "모든 항암 면역 반응이 똑같지 않다는 걸 이해하게 됐다"라면서 "백신을 놓는다는 건, 그렇게 하지 않으면 무시됐을 표적에 대해 단백질 반응을 일으키는 것"이라고 말했다.

암세포로 변하는 정상 세포는 돌연변이 단백질을 생성하기 시작한다.

신생항원(neoantigens)이라고도 하는 이 암성(癌性) 단백질이 면역계에 위험 경보를 울리면 T세포가 이들 항원을 식별해 암세포를 파괴하는 게 정상이다.

하지만 암 종양은 T세포를 무력화하는 면역억제 환경을 조성한다.

이렇게 되면 'T세포 탈진(T cell exhaustion}'이 생겨 종양이 걷잡을 수 없이 커지게 된다.

암 백신을 개발하는 과학자들은, 이렇게 탈진한 T세포에 다시 힘을 불어넣어 종양을 공격할 수 있기를 희망한다.

그래도 최근 수년간 이 분야에서 상당한 진전이 있었다.

환자의 종양에서 신생항원을 확인해 개인 맞춤형 암 백신을 만드는 방법이 개발되기도 했다.

이런 맞춤형 백신은 임상 시험에서 흑색종과 비(非) 소세포 폐암에 치료 효과를 보인 것으로 알려졌다.

논문의 제1 저자인 메건 버거 박사후연구원은 "일부 환자는 이런 백신으로 놀라운 치료 효과를 봤지만, 절대다수는 반응을 보이지 않았다"라면서 "더 많은 환자에게서 치료 반응을 끌어내는 방법을 찾는 데 주력하고 있다"라고 전했다.

연구팀은 선행 연구를 통해 종양에서 발견된 수백 종의 신생항원 가운데 단지 소수만 T세포 반응을 일으킨다는 걸 알아냈다.

이번 연구는 그 이유를 밝히는 데 초점을 맞췄다.

폐암에 걸린 생쥐에 실험해 보니, 종양을 공격하는 T세포가 생성될 때 서로 다른 암성 단백질을 표적으로 삼는 T세포 하위 그룹(subset)들이 문제를 일으켰다.

이들 T세포 그룹은 서로 경쟁하다가 힘이 고갈돼 하나의 휴면 T세포 집단(population)으로 변했다.

이렇게 탈진한 T세포들은 계속 종양 미세환경 내에 남아 있으면서 다른 단백질을 표적으로 하는 T세포 집단의 종양 공격을 억제했다.

하지만 이 단계에서 중요한 사실이 드러났다.

종양 공격 능력을 갖췄지만 억제된 T세포 집단이 표적화하는 신생항원 중 하나로 백신을 만들어 투여하면 T세포가 다시 활성화된다는 게 생쥐 실험에서 확인했다.

연구팀은 T세포에 항원을 제시하는 면역세포와 느슨하게 결합하는 신생항원으로 백신을 만들면 가장 효과가 좋다는 것도 알게 됐다.

이런 신생항원 중 하나로 만든 백신을 폐암에 걸린 생쥐에 투여하자 종양의 크기가 평균 27% 줄었다.

이런 백신을 놓으면 지속해서 면역 반응을 부추기는 유형의 T세포도 생겨, 장기적인 종양 관리가 가능하다는 걸 보여줬다.

이와 함께 이른바 '면역 관문 억제 항암제(checkpoint inhibitors)'에 잘 반응하는 특정 유형의 T세포도 늘어났다.

연구팀은 장차 이런 암 백신을 면역 관문 억제 항암제와 병행 투여하는 치료법도 시험하게 되기를 희망하고 있다.

장 미생물로부터 생성되는 대사체의 대장 염증 악화 기전 규명

장 미생물이 만드는 대사체가 대장 염증을 악화시킨다는 연구 결과가 나왔다.

세브란스병원소화기내과 천재희 교수 연구팀은 이스라엘 벤구리온 대학교 오하나(Ohana) 교수 연구팀과 함께 장 미생물에서 생성되는 대사체인 숙신산이 대장 염증을 일으킨다고 17일 밝혔다. 이번 연구는 세계적인 과학 학술지 셀(Cell)의 온라인 자매지이자 생명과학 국제 학술지인 셀 리포트(Cell Reports) 최근호에 소개됐다.

크론병, 궤양성 대장염 등 염증성 장질환은 장에 염증이나 궤양이 생기는 만성 희귀난치병이다. 불규칙하고 서구화된 식습관으로 국내에서 발생이 증가하고 있다. 건강보험심사평가원에 따르면 궤양성 대장염과 크론병 환자는 2020년에 2010년을 대비해 2배 정도 늘었다. 특히, 어린이 발생도 증가하고 있으며 어린이에게 영양실조, 성장 장애, 사춘기 지체 등 문제를 야기해 치명적이다. 현재 명확한 치료법은 없어 항염증제, 면역조절제 투여 등으로 증상을 완화하는 것을 치료 목표로 하고 있다.

염증성 장질환의 원인은 아직까지 불명확하지만 장내세균총의 불균형이 염증성 장질환을 악화시킨다고 알려져 있다. 장내세균총 불균형으로 인한 비정상적 대사체 과다는 염증 반응 등 병리학적 이상을 일으킨다. 특히, 숙신산은 염증 반응을 촉진하는 대식세포를 활성화해 만성 염증의 원인으로 지목돼 왔으나 정확한 유발 과정은 밝혀지지 않았다.

천재희 교수 연구팀은 숙신산이 대식세포를 활성화하고 대식세포의 활성화가 대장 염증을 일으키는 과정을 처음으로 규명했다.

먼저 다양한 환경에서 대식세포를 배양해 숙신산을 많이 흡수하는 대식세포의 상태와 숙신산의 염증 발생 과정을 연구했다. 대식세포에 숙신산을 처리하면 대식세포는 염증 작용을 유발하는 대식세포로 분화했다. 대식세포에 염증 작용을 일으키는 지질다당류와 인터페론-감마 처리를 하면 숙신산의 흡수가 빨랐다. 반대로 면역 체계를 제어하는 인터루킨-4와 인터루킨-13 처리를 하면 숙신산 흡수가 느렸다.

한 배지 안에 대식세포와 숙신산을 함께 배양하면 숙신산의 흡수가 더 빨라졌다. 숙신산과 함께 배양한 대식세포는 그렇지 않은 세포보다 16시간 만에 숙신산 함유가 2.5배 많아졌다. 숙신산 흡수가 적어지면 염증반응이 적어지는 대식세포로 분화했다.

대식세포로의 숙신산의 유입은 나트륨 이온(Na+)에 영향을 받았다. Na+이 없는 용액에서 배양한 대식세포는 Na+이있는 용액에서 배양한 세포보다 숙신산 흡수가 30% 적었다. Na+에서 숙신산 흡수가 많은 것에서 Na+ 의존성 SLC13이 숙신산 수송을 담당하는 것을 밝혔다. SLC13 소속 인자 중에서 대식세포로 숙신산을 옮기는 것은 SLC13A3 수송체와 숙신산 수용체이며 반대로 SLC26A6 수송체는 숙신산 유입을 줄였다.

연구팀은 장이 숙신산을 흡수하는 원리를 파악하기 위해 장 세포주를 모니터링했다. 대식세포와 마찬가지로 장 상피에서도 Na+의 유무가 숙신산 흡수에 큰 영향을 미쳤고 SLC13A3 등이 수송체 역할을 똑같이 수행했다.

다음으로염증성 장질환 환자의 분변과 혈청을 정상인과 비교해 숙신산이 실제로 대장에서 염증을 유발하는지를 조사했다. 환자 분변과 혈청에서는 정상인보다 숙신산의 농도가 약 4배 높았고 SLC26A6 수송체의 단백질 발현이 감소해 숙신산 조절을 못하며 염증이 일어나고 있었다.

장 미생물이 분변의 숙신산을 만들었는지 확인하기 위해 분변 및 장 점막 시료를 사용한 유전자 염기서열 분석을 시행했다. 염기서열 분석을 통해서는 장내 미생물 상태를 확인할 수 있다. 분석 결과, 염증성 장질환 환자 및 염증이 발생한 동물의 대장에서 미생물 불균형과 숙신산을 만드는 미생물의 증가와 숙신산을 줄이는 미생물의 감소를 각각 확인했다.

연구팀은 염증성 장질환에서 증가되는 숙신산은 염증을 악화시켜 만성 염증을 야기하고 SLC26A6 수송체 등 숙신산을 조절하는 인자들이 염증 조절을 치료할 수 있는 좋은 표적이 될 수 있다고 제시했다.

천재희 교수는 “이번 연구는 병태 생리와 치료법이 명확하게 나오지 않은 염증성 장질환에서 질병 기전 규명했을 뿐만 아니라 치료제 개발에 큰 도움이 될 것”이라고말했다.