병원체 감염 세포 등의 제거를 주기능으로 하는 NK세포는 인터페론-감마를 분비해 전이암 세포가 동면에서 깨지 못하게 억제하는 일도 하는 것으로 보고됐다. 스위스 바젤대 연구진이 6월 2일 저널 '네이처'에 발표한 논문 참조. [미국 NIAID(국립 알레르기 감염병 연구소) 제공 / 재판매 및 DB 금지]
'자연 살해 세포(Natural killer cells)라고도 하는 NK세포는 특이한 면역세포다.
백혈구의 일종으로 선천 면역을 담당하는 NK세포의 주기능은 암세포나 바이러스 감염 세포 같은 비정상 세포를 찾아내 제거하는 것이다.
암세포나 바이러스 감염 세포는 표면의 'MHC 클래스 1(주조직성 복합체 1)' 단백질이 줄어드는데 NK세포는 이를 표적으로 삼아 공격한다.
이런 NK세포가 피부 상처의 치유에도 중요한 기능을 한다는 연구 결과가 나왔다.
스위스 취리히대(UZH) 해부학 연구소의 크리스티안 슈토크만 교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 최근 저널 '네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 논문으로 실렸다.
9일 미국 과학진흥협회(AAAS) 사이트(www.eurekalert.org)에 공개된 논문 개요 등에 따르면 NK세포는 다른 면역세포와 끊임없이 신호를 주고받으며 이들 세포의 면역 반응을 유도한다.
이런 일을 할 때 NK세포가 분비하는 게 바로 사이토카인(cytokines)이라는 신호전달 물질이다.
산소 포화도와 혈관 생성
HIF-1α 전사 인자가 결핍된 생쥐의 피부 상처에 혈관이 더 많이 생겼다. (왼쪽 사진) 이러면 피부의 세균이 혈류를 타고 감염할 위험은 커진다. [University of Zurich / 재판매 및 DB 금지]
이번 연구에선 NK세포가 피부의 상처 치유에 관여하는 메커니즘이 새롭게 밝혀졌다.
무엇보다 상처의 산소포화도가 중요한 변수로 작용했다.
실험 결과 NK세포는 저산소증(hypoxia)이 있는 상처를 뚫고 들어갔다.
NK세포가 이렇게 산소 결핍에 적응하려면 유전자 발현이 변해야 했다. 여기에 관여하는 게 '산소 결핍 유도 전사 인자(HIF)'였다.
연구팀은 NK세포의 유전자를 조작해 피부 혈관이 더 빠르게 성장하고 상처가 더 빨리 아문다는 걸 확인했다.
HIF 전사 인자는 사이토카인의 분비와 관련이 있었다.
실제로 생쥐 모델에 실험해 보니, HIF-1α 전사 인자가 없으면 NK세포가 사이토카인을 잘 분비하지 못했다.
그러면 피부의 혈관이 더 빨리 자라 상처가 빨리 치유됐다.
하지만 피부의 세균이 혈관을 통해 감염할 위험은 커졌다.
논문의 교신저자를 맡은 슈토크만 교수는 "가장 흥미로운 부분은, 어떻게 하면 상처가 빨리 낫게 하면서 감염에 대한 면역 방어도 강화할 수 있느냐 하는 것"이라고 말했다.
호중구 유도를 따라가는 '바이러스 특이' CD8+ T세포
[저널 '사이언스' 제공 / 재판매 및 DB 금지]
NK세포가 상처를 빨리 아물게 하면서 상처 치유의 질에 어떤 영향을 미치는지는 아직 확인되지 않았다.
예컨대 연결 조직의 구성이나 모낭, 내분비샘(gland) 등 다른 피부 구성 요소의 재생 등에 변화가 생길 수 있다고 한다.
연구팀은 세균 감염 위험이 커지는 것과 관련, NK세포를 이용하는 항암 면역 치료제의 용도 변경 가능성을 살펴보고 있다.
NK세포를 자극해 더 공격적으로 암을 제거하는 이런 유형의 암 치료제는 이미 임상에 쓰이고 있는데 세균 감염 치료에도 효과적일 수 있는 것으로 나타났다.
특히 항생제 내성균이 늘어나는 현실을 생각하면 확실한 추가 연구가 필요한 문제라고 과학자들은 지적했다.
장(腸) 세균이 어떻게 뇌 신경세포를 망치는지 알아냈다
세균이 분비하는 아밀로이드 원섬유, 뉴런의 단백질 응집 촉진
녹차의 폴리페놀 효과 확인…원섬유 분비·신경 퇴행 억제
홍콩대 연구진, 미국 국립과학원회보에 논문
뇌의 변형된 녹말 양소체
파킨슨병은 중뇌 흑질의 도파민 분비 뉴런이 사멸해 생기는 신경 퇴행 질환이다. 파킨슨병 환자나 고령자의 뇌에선 변형된 녹말 양소체가 많이 발견된다. 정상 구조의 녹말 양소체는 뇌의 폐기물 용기로 쓰인다. [스페인 바르셀로나대 제공/ 재판매 및 DB 금지]
알츠하이머병이나 파킨슨병 같은 신경 퇴행 질환은 비정상 형태로 뭉친 단백질이 뇌의 뉴런(신경세포)에 침적해 생긴다.
최근 수년만 봐도, 장(腸)의 세균이 이런 질환의 발생에 중요한 역할을 한다는 연구 결과가 여러 건 나왔다.
항생제 치료로 장 세균을 거의 다 죽이면 파킨슨병 증세가 완화됐다는 생쥐 실험 결과도 보고됐다.
하지만 장 박테리아가 어떻게 이런 작용을 하는지는 거의 알려진 게 없다.
홍콩대 과학자들이 마침내 그 메커니즘을 밝혀냈다.
머리카락과 모양이 비슷한 박테리아 유래 아밀로이드 원섬유가 숙주 뇌의 신경 퇴행을 촉진한다는 게 요지다.
다시 말해, 장 박테리아가 분비하는 단백질로 만들어진 아밀로이드 원섬유가 숙주 뇌의 뉴런에 들어가 변형 단백질의 응집을 촉발한다는 것이다.
박테리아가 이런 단백질을 내놓지 못하게 차단하면 신경 퇴행 질환을 예방하는 치료도 가능할 거로 기대된다.
홍콩대 생물과학대의 정차오구(Chaogu Zheng) 조교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 최근 미국 국립과학원회보(PNAS)에 논문으로 실렸다.
박테리아 원섬유와 단백질 응집
머리카락 모양의 박테리아 원섬유가 '교잡 파종'을 통해 알파-시뉴클레인 단백질의 이상 응집을 유발하는 과정. 이렇게 뭉친 단백질은 미토콘드리아 스트레스와 신경 퇴행을 일으킨다. [University of Hong Kong / 재판매 및 DB 금지]
8일 미국 과학진흥협회(AAAS) 사이트(www.eurekalert.org)에 공개된 논문 개요 등에 따르면 정 교수팀이 실험 모델로 쓴 건 '예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)'이다.
생물 과학계의 인기 실험 모델인 이 선충은 세균을 잡아먹고 살아, 숙주와 세균의 상호작용을 연구하기에 적합했다.
연구팀은 인간의 파킨슨병이 생기게 조작한 선충 모델에서 어떤 대장균(E. coli) 유전자를 제거하면 병세가 가벼워지는지 분석했다.
전체 유전체를 샅샅이 뒤진 끝에 선충의 신경 퇴행을 촉진하는 38개 유전자를 찾아냈는데 그 중 2개 유전자의 단백질 코드가 시선을 끌었다.
박테리아성 아밀로이드 섬유의 한 유형인, 머리카락 모양 원섬유((curli amyloid fibril)의 구성 단백질을 만들어내는 코드였다.
원래 이 원섬유는 박테리아가 상처 등에 감염할 때 표면에서 나오는 것이다.
그런데 이 박테리아 원섬유가 선충의 뉴런 안에 들어가면, '교잡 파종(cross-seeding)'을 통해 인간의 아밀로이드 알파-시뉴클레인(α-synuclein) 단백질이 뭉치게 부채질했다.
이렇게 단백질이 응집하면 단백질 독성과 미토콘드리아 기능의 이상이 생겨 결국 뉴런이 사멸하게 된다.
실제로 알파-시뉴클레인의 비정상적 응집과 미토콘드리아 기능 이상은 파킨슨병의 대표적인 특징이다.
파킨 단백질과 미토콘드리아
왼쪽은 세포 안에서 서로 떨어져 있는 파킨 단백질(녹색)과 미토콘드리아(적색)의 모습. 오른쪽은 60분이 지난 뒤 파킨 단백질이 미토콘드리아에 붙어 있는 상태. 파킨 단백질의 주 기능은 세포 스트레스로 손상된 미토콘드리아를 제거해 건강한 미토콘드리아가 보충되게 하는 것이다. 이렇게 미토콘드리아가 대체되는 과정을 '미토파지'(mitophagy)라고 하는데 가족형 파킨슨병 환자는 파킨 단백질에 돌연변이가 생겨 미토파지가 제대로 이뤄지지 않는다. [미국 소크 연구소 제공 / 재판매 및 DB 금지]
대장균의 머리카락 모양 원섬유는 이뿐만 아니라 알츠하이머병, 루게릭병(ALS·근위축성 측삭 경화증), 헌팅턴병 등의 신경 퇴행에도 관여하는 것으로 확인됐다.
박테리아가 분비하는 원섬유가 파킨슨병 외에 다른 여러 신경 퇴행 질환에도 나쁜 영향을 미친다는 뜻이다.
흥미롭게도 박테리아의 이런 행동을 억제하는 물질이 따로 있었다. 바로 녹차에 풍부한 폴리페놀(EGCG)이었다.
연구팀은 폴리페놀이 박테리아의 원섬유 분비를 거의 완벽하게 막아, 신경 퇴행 억제에 놀라운 효과를 보인다는 걸 확인했다.
녹차를 많이 마시면 신경 퇴행 질환을 예방하는 효과가 있다는 이전의 관찰 연구 결과와 일치하는 것이기도 하다.
정 교수는 "장의 박테리아가 숙주의 신경 건강에 어떤 영향을 미치는지 이해하는 데 이번 연구가 새로운 패러다임을 제시했다"라고 자평했다.
그는 이어 신경 퇴행의 맥락에서 인간과 장 세균의 상호작용을 완전히 이해하면 신경 퇴행 질환의 새로운 치료 표적을 찾을 수 있을 거라고 강조했다.
너텍·아토게판트와 위약대비 효과비교 메타분석 결과
치열할 경쟁이 펼치며 춘추전국시대 맞은 편두통 치료제간 첫 다자 임상대결 결과는 무승부였다. 아조비(테바), 너택(바이오헤븐), 아토게판트(애브비)를 비교한 메타 분석결과다.
8일 테바는 자사의 편두통 주사제형 치료제 '아조비'(성분 프레마네주맙)와 경구용 약제 너택(성분 리메게판트)과 아토게판트 대비 편두통 예방효과를 비교한 메타분석 결과를 발표했다. 아조비가 조금 더 나은 효과를 보였지만 통계적 유의성을 확보하지는 못했다.
메타분석에서 월간 편두통 일수 50% 이상 감소된 환자에서 3개 약제간 편두통 감소일수는 아조비가 너텍 대비 약 1일 정도 더 많았고 아토게판트는 대부분 구간에서 차이가 1일 이내였다.
너텍은 2일 1회복용(QOD), 아토게판트는 1일 1회(QD)와 1일 2회(BID)로 구분해 예방목적으로 12주가 투약 후 편두통 감소일수를 평가했다. (표 참조)
유의할 대목은 너텍은 편두통이 심할 경우 1일 1회 복용(월 최대 18회, 최근 15회에서 FDA 확대승인)이 가능하다는 점까지 고려하면 1일 이상의 차이를 보여준 아조비의 우위 데이터도 희석돼 사실상 절대 승자가 없는 결과다.
첫번째 대결에서 승자를 가르지 못한 편두통 치료제간 두번째 대결은 이미 예고됐다.
편두통치료제 시장에 매출기준 선두주자인 릴리의 '앰겔러티'(성분 갈카네주맙)는 편두통 치료목적에 이어 예방목적 적응증을 추가 확보한 너택과의 비교임상 계획을 지난 6월 15일 발표한 바 있다. 엠겔러티는 지난해 5월 국내 첫 출시된 편두통 치료제다.
테바의 아조비는 지난 7월 27일 식품의약품안전처 승인을 받은 항-CGRP 편두통 예방 주사제형 치료제로 1개월(225mg) 또는 3개월 1회(675mg) 투약이 모두 가능한 품목이다.
너텍은 소형제약사 바이오헤븐이 유일하게 출시한 의약품으로 글로벌제약사 틈에서 선전하며 주목받는 품목이다. 2일 1회 복용하는 편의성과 함께 편두통 치료와 예방목적 FDA 승인 확보한 유일한 제품이다.
아토게판트는 보톡스와 유브렐비 등 편두통치료 라인을 보유한 애비브의 경구용 편두통치료 신약 후보로 지난 4월 FDA 승인신청, 내년초 승인이 예상되는 품목이다.
국내 출시되지 않은 품목으로는 예방목적의 암젠과 노바티스의 아이모빅(에레누맙)와 룬드백의 빌렙티(엡티네주맙)가 있다. 차이점은 아이모믹은 월 1회, 빌렙티는 3개월 1회 투약으로 적응증을 받았다.
국내에는 릴리의 앰겔러티는 국내 허가후 1년이 지난 4월 급여신청을 진행했다. 해외의 높은 약가를 고려할 때 급여에 다시 시일이 걸릴 것으로 예측됐으나 경쟁약물인 한독테바의 아조비가 허가받아 경쟁구도가 형성됨에 따라 빠른 시일내 급여권 진입 가능성도 점 춰지고 있다. 또 너택의 경우 국내 임상이 진행되고 있으나 출시 제약사 윤곽은 드러나지 않았다.
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