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JAK 억제제 안전성 발목‥비교적 이슈 없는 인터루킨 억제제 관심 커져
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JAK 억제제 안전성 이슈‥반대로 주목받는 'IL'과 'TYK2' 기전
JAK 억제제 안전성 발목‥비교적 이슈 없는 인터루킨 억제제 관심 커져
JAK 계열의 TYK2 억제제도 자가면역질환에서 적극적 임상 진행 중
'JAK 억제제'는 자가면역질환에서 주목을 받던 기전이다.
그러나 JAK 억제제와 관련해 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등 심장 관련 사건 우려가 커지자, 제약사들은 발 빠르게 새로운 자가면역질환 치료제를 찾았다.
자가면역질환의 범위가 넓은만큼, 다양한 적응증을 목표로 진행되는 임상시험이 인상적이다.
'인터루킨 억제제'의 경우 기존 치료제보다 강력한 효과 및 안전성으로 시장에서 두각을 나타내고 있다.
IL-억제제가 가장 많이 진출한 분야는 '건선'이다.
'판상 건선'에는 인터루킨 -12/23 저해제인 한국얀센의 '스텔라라(우스테키누맙)', 인터루킨 -17 저해제인 노바티스의 '코센틱스(세쿠키누맙)'와 릴리의 '탈츠(익세키주맙)', 얀센의 인터루킨-23 저해제 '트렘피어(구셀쿠맙)'가 존재한다. 그리고 애브비의 IL-23 억제제 '스카이리치(리산키주맙)'가 합류했다.
이외에 '건선성 관절염'에는 스텔라라, 코센틱스, 탈츠가 허가를 받았다. '크론병'에는 스텔라라가 최초로 허가받은 인터루킨 억제제로 기록됐다.
'류마티스 관절염'에는 사노피와 리제네론의 IL-6 억제제 '케브자라(사릴루맙)'가 있다.
'아토피 피부염'에서는 사노피의 '듀피젠트(두필루맙)'가 대세다. 인터루킨4(IL-4)와 인터루킨(IL-13)의 신호전달만을 선택적으로 억제하는 듀피젠트는 아토피 피부염 치료제 중 가장 최장 기간 효과를 입증한 상태다.
듀피젠트는 습진, 만성 부비동염에도 허가를 받았다.
'천식' 시장에도 인터루킨 억제제가 있다. 기존 치료에 실패한 중증 호산구성 천식을 적응증으로 허가받은 GSK의 '누칼라(메폴리주맙)'와 아스트라제네카의 '파센라(벤라리주맙)'는 인터루킨-5 억제제다.
인터루킨 억제제를 개발한 제약사들은 자사의 제품이 다양한 환자에서 효과를 보이고, 얼마나 빨리, 혹은 오래 효과가 나타나는지에 대한 데이터를 공개하기 시작했다. 또 '직접 비교 임상(Head-to-head)'도 적극적으로 이뤄지고 있다.
전반적으로 인터루킨 억제제는 다양한 적응증을 획득하면서, 효과와 안전성에 긍정적인 평가를 받고 있다.
다만 인터루킨 억제제도 장기 안전성과 관련해 입증 과제를 안고 있다.
이와 비슷한 맥락에서 'TYK2 억제제'도 여러 가능성을 보여 주고 있다. 크게 JAK 효소는 JAK 1, JAK 2, JAK 3와 더불어 TYK2로 정리된다.
TYK2 억제제는 염증과 면역 반응에 관여하는 사이토카인 IL-23, IL-12, 제1형 IFN을 선택적으로 억제한다.
이러한 기전을 기반으로 TYK2 억제제는 건선, 염증성 장질환 등의 자가면역질환에서 연구되고 있다.
대표적으로 BMS는 TYK2 억제제 '듀크라바시티닙(deucravacitinib)'을 보유하고 있다. 듀크라바시티닙은 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 염증성 장질환 등 여러 면역 매개 질환의 임상이 진행 중이다.
중등도~중증 판상형 건선 환자를 대상으로 실시한 3상 임상시험(POETYK PSO-1)에 따르면, 치료 16주 후 듀크라바시티닙 치료 군은 건선의 범위와 증상의 심각도가 위약 그룹에 비해 크게 감소했다. 동시에 증상 개선을 보인 환자의 비율이 오테즐라 투여 그룹보다 우수한 것으로 확인됐다.
하지만 TYK2 억제제 역시 JAK과 긴밀하게 연관돼 있기 때문에, 안전성에 대한 확실한 근거를 제시해야 한다.
아토피 안착 듀피젠트, 비소세포폐암 항암영역 도전
듀피젠트가 첫 인터루킨 항암제 '프로류킨' 출시 이후 23년간 명맥이 끊긴 인터루킨 억제제의 암치료 영역에 도전한다.
뉴욕 소재 마운트 시나이 아이칸 의대 토마스 마론 박사연구진은 인터루킨 (IL)-4/13억제제 듀피젠트와 PD-1 면역항암제 병용요법을 통해 재발성 불응성 전이성 비소세포페암(NSCLS) 환자에 효과를 살피는 임상을 이달중 시작할 예정이다.
단일그룹으로 진행되는 1,2상(NCT05013450)에서는 21명의 환자를 대상으로 듀피젠트(두필루맙)를 3주단위 3회와 PD-1 면역항암제를 병용 투약, 용량제한 독성과 완전 및 부분 반응을 구분, 전체응답률을 평가할 예정이다.
2차 평가변수로는 2년 추적을 통한 무진행생존, 전체생존, 응답기간을 평가할 계획이다. 이에따라 임상은 2023년 8월 종료된다. 연구진은 천식 등 기관지와 연관인 높은 IL-4 억제 기전에 주목하고 있다.
임상을 주도하는 토마스 마론 박사는 최근까지 BMS의 면역항암제 옵디보(니볼루맙)과 인터루킨-8억제제 후보약물 'BMS-986253' 또는 CCR2/5 억제제 후보약물 'BMS-813160'의 병용효과를 평가한 바 있다. 간암에 대한 효과를 평가한 임상결과는 지난 7월 공개됐다.
듀피젠트의 항암 영역 도전은 엄밀하게 보면 이번이 두 번째다. 존스홉킨스 대학 연구진은 지난 2019년 하반기 수술 전 전립선 암환자에 대한 듀피젠트의 치료효과를 평가하기 위한 임상을 준비했다. 다만 코로나19 팬데믹과 임상개시 시점이 겹치면서 중단됐다.
이번 듀피젠트의 항암효과를 살피는 임상에는 사노피가 자체 보유한 면역항암제 '리브타요'(Libayo/세미플리맙)가 활용될 것으로 추정된다.
리브타요는 인터페론 억제제 호흡을 맞추는 다양한 임상을 현재도 진행중이다. 먼저 지오(Zio)팜의 인터루킨-12 벨레디멕스(Veledimex) 병용요법으로 2상 임상이 교모세포종 환자를 대상으로 펼쳐지고 있다.
아울러 이노비오사(Inovio)의 인터루킨-12억제제 INO-9012와 종양유전자 WT1 등을 표적으로 한 INO-5401과 병용요법 1,2상 임상연구가 진쟁되고 있다. 교모세포종 52명 환자를 대상으로 한 연구는 올해말(12월) 종료된다.
사노피가 자체 진행하는 연구(NCT04009681)로는 폐길화된 인터루킨-2 억제제 후보 THOR-707 단독 또는 리브타요 병용, EGFR표적 항암제 병용 효과를 고형암을 대상으로 평가중이다. THOR-707는 신소릭스(Synthorx)사 인수를 통해 사노피가 확보한 약물.
항암효과가 높은 인터루킨 2/12 억제제를 중심으로 한 수십여개 후보약물은 첫 인터루킨 억제제 '프로류킨' 출시 이후 23년간 도전을 이어오고 있지만 FDA 승인에 다다른 사례는 없다. 키트루다, 임핀지, 바벤시오 등 면역항암제도 끊임없이 인터루킨 억제제와 병용가능성을 살피고 있다.
한편 최초이자 유일한 인터루킨-2 억제제계열 항암제 '프로류킨'(원개발사 시론/chiron)은 1998년 FDA로부터 받았다. 첫 적응증은 전이성 흑색종, 이어 전이성 신장암을 적응증에 추가했다. 국내 허가 적응증은 신장암이다.
세부적으로 살피면 88서울 올림픽 개막식 3일 전 FDA로 희귀의약품으로 지정받아 10년 후 FDA 승인됐다. 국내는 노바티스가 판매해 왔으며 2년전 클리니젠에 미국 판권을 판매한 이후 현재 비엘엔에이치사가 희귀약으로 지정받아 국내 공급중이다.
오랜된 임상결과에 따르면 흑색종에는 6%, 신장암에는 7% 완전반응하는 등 전체적으로 약 16% 반응 했으며 반응환자의 절반정도가 5년 생존했다.
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