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코로나 백신개발 1년도 안 걸렸는데 에이즈는 40년 넘도록…
존슨앤드존슨 에이즈 백신후보, 사하라 이남 임상시험서 실패
(요하네스버그=연합뉴스) 김성진 특파원 = 코로나19 백신은 개발에 1년도 채 안 걸릴 정도로 초고속이었지만, 후천성면역결핍증(AIDS·에이즈) 백신 개발은 40년이 지나도록 아직도 안 되고 있다.
미국 제약사 존슨앤드존슨(J&J)이 사하라 이남 아프리카에서 임상시험을 한 에이즈 백신 후보가 적절한 예방 효과를 보이지 못했다고 AFP통신이 지난달 31일(현지시간) 보도했다.
이 시험에는 말라위, 모잠비크, 남아프리카공화국, 잠비아, 짐바브웨 등에서 2천600명 이상의 여성이 참가했으며, 인간면역결핍바이러스(HIV) 예방 효과는 불과 25%에 그쳤다.
결과적으로 2017년 시작한 에이즈 백신 후보 '임보코도'에 대한 임상시험은 중단될 예정이다.
그러나 J&J는 아메리카 대륙과 유럽에서 병행해 진행 중인 남성 동성애자와 트랜스젠더 대상 임상시험은 계속할 예정이다.
J&J의 폴 스토펠스 최고과학담당은 "백신 후보인 임보코도 시험이 HIV 감염에 대한 충분한 수준의 보호를 해주지 못해 실망스럽다"면서도 "이번 연구는 HIV 예방백신을 추구하는 데 중요한 과학적 결과를 줄 것"이라고 말했다.
J&J 에이즈 백신은 자사의 코로나19 백신과 비슷한 아데노바이러스 벡터 기술을 사용한다.
에이즈가 처음으로 발견되고 40년이 지나는 동안 과학자들은 HIV 치료에서 괄목할 만한 성과를 거둬 한때 '사망 선고'로 받아들여진 병이 이제는 관리할 만한 상태가 됐다.
남성 동성애자, 에이즈 환자의 배우자 등 에이즈 고위험군은 에이즈 예방요법(PrEP) 약을 매일 먹으면 감염 위험이 99%까지 떨어진다.
그러나 약에 대한 접근성이 세계적으로 다르고 심지어 부국 내에서도 달라 감염을 방지할 백신 개발의 필요성은 여전하다.
모더나의 경우 두 에이즈 백신 후보의 임상시험을 하기로 하고 참가자 모집을 오는 19일부터 시작할 예정이다. 이들은 모더나의 코로나19 백신에 쓰인 메신저 리보핵산(mRNA) 기술에 기반하고 있다.
HIV는 각 감염자 안에 수백 개 혹은 수천 개의 변이가 있어서 좀처럼 백신을 생산하기 어렵다. HIV는 또 인간의 면역체계를 파괴하는 '레트로바이러스'로, 자신을 숙주의 DNA로 재빨리 편입해 돌이킬 수 없는 감염이 된다.
통상 일반 백신은 10년 정도의 개발 기간이 소요되지만, 코로나19 백신은 막대한 개발비 지원 등에 힘입어 1년 미만이었다.
잘못 접힌 타우 단백질이 찍어서 결합하는 RNA 발견
이 RNA 경로 억제하면 변형 타우의 신경 퇴행 차단
미국 보스턴의대 연구진, 저널 '몰레큘러 셀'에 논문
타우 단백질은 아밀로이드 베타 단백질과 함께 노인성 치매를 일으키는 알츠하이머병(AD)의 주요 원인 물질로 꼽힌다.
두 단백질 모두 올바르게 접히지 않는 '미스 폴딩(misfolding)' 구조로 변할 때 문제를 일으킨다.
이렇게 되면 각각 아밀로이드 베타 단백질은 플라크(amyloid plaque·신경반), 타우 단백질은 탱글(tau tangle·신경 매듭) 형태로 뇌 신경 조직에 침적해 인지 기능 손상을 유발한다.
이런 신경질환을 따로 '타우병증(tauopathy)'이라고 부르기도 한다.
잘못 접힌 타우 단백질로 구성된 이 신경섬유 매듭은 뇌의 뉴런(신경세포)이 병들면서 침적된다.
많은 과학자는 이 신경섬유 매듭의 발생이 뉴런의 손상과 어떻게 연관돼 있는지 연구해 왔다.
알츠하이머병을 조기 진단하거나 치료하는 최상의 약을 개발하려면 이 문제를 먼저 풀어야 하기 때문이다.
마침내 미국 보스턴 의대(BUSM) 과학자들이 문제 해결의 실마리가 될 수 있는 'RNA 표지(RNA-tagging)' 경로를 찾아냈다.
실험 결과, 이 경로를 억제하면 잘못 접힌 타우 단백질의 축적과 연관된 신경 퇴행(뉴런 손상)이 차단됐다.
벤저민 월로진(Benjamin Wolozin) 약물학 교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 지난 27일(현지 시각) 저널 '몰레큘러 셀(Molecular Cell)' 온라인판에 논문으로 실렸다.
논문의 수석저자인 월로진 교수는 "잘못 접힌 타우 단백질이 침적하면, 손상된 뉴런이 단백질 생성 정보를 가진 RNA에 (분자) 태그를 붙었다"라면서 "알츠하이머병이 진행되는 과정에서 이렇게 꼬리표가 붙은 RNA는 약 4배로 늘었다"라고 설명했다.
알츠하이머병의 주요 원인 물질인 아밀로이드 플라크(청색)를 포식하는 소교세포(녹색).
이 RNA 경로의 뉴런 손상 차단을 확인한 건 매우 중요한 성과라고 연구팀은 말한다.
현재 이렇다 할 치료법이 없는 알츠하이머병을 효과적으로 치료하는 유력한 접근법이 나올 수 있기 때문이다.
연구팀은 알츠하이머병의 진행 과정에서 이런 꼬리표 RNA가 점점 뉴런에 쌓이는 이유를 밝히기 위해 광유전학과 단백질 분석 기술을 결합해 실험했다.
감광 단백질 유전자를 특정 유형의 뉴런에 적용해, 빛으로 유전자 발현 도를 조절하면서 뉴런의 변화를 관찰했다.
알고 보니 잘못 접힌 타우 단백질은 태그가 달린 RNA만 골라 결합했고, 여기엔 다른 RNA 결합 단백질의 도움이 필요했다.
이 단백질(학계 분류명 HNRNPA2B1)은 근위축성 측삭 경화증(일명 루게릭병)과도 연관된 것으로 보고됐다.
잘못 접힌 타우 단백질의 이런 결합은, 유전적으로 신경 퇴행을 완화하거나 꼬리표 RNA의 침적량을 줄이는 데 모두 필요했다.
연구팀은 이 결과를 바탕으로 하나의 가설을 제시했다.
원래 이 복합체는 손상에 반응하는 것으로 디자인됐지만, 알츠하이머병에선 지속해서 과도하게 반응해 해로운 결과로 이어진다는 것이다.
월로진 교수는 "알츠하이머병의 진행 과정을 연구하는 데 널리 활용할 수 있는 새로운 길을 열었다"라면서 "이 병을 치료하는 새로운 접근법도 찾을 수 있을 것"이라고 강조했다.
일본 연구진, 미토콘드리아 DNA 돌연변이 제거에 성공
표적 염기서열 찾아가는 펩타이드와 항암제 결합
인간 배양 세포 실험, 돌연변이 염기서열 축소 확인
교토대 iCeMS 팀, 저널 '셀 케미컬 바이올로지'에 논문
미토콘드리아의 내막 단백질인 사이토크롬 C가 펼쳐져 있으면, 막 지질 카르디올리핀의 산화 작용으로 세포자멸사를 촉발한다.
네덜란드 흐로닝언대 파트릭 판데르벨 교수팀의 '분자생물학 저널' 논문 참고.
[University of Groningen, Van der Wel lab / 재판매 및 DB 금지]
세포의 발전소 역할을 하는 미토콘드리아는 세포 내 생체 분자 합성, 칼슘 항상성 유지, 세포 예정사 등에도 관여한다.
세포 소기관인 미토콘드리아는 세포핵의 DNA와 다른 자체 DNA를 갖고 있다.
미토콘드리아 DNA(mtDNA)에 돌연변이가 생기면 이른바 '미토콘드리아 병(mitochondrial diseases)'이 생길 수 있다.
서서히 진행되는 근육 약화, 망막 색소 변성, 극심한 피로 등이 나타나는데 심하면 사망하기도 한다.
미토콘드리아 병의 원인으로 추정되는 미토콘드리아 DNA의 돌연변이를 제거하는 '환자 맞춤형' 화합물(치료 약물)을 일본 교토대 과학자들이 개발했다.
교토대 '통합 세포 물질 과학 연구소(iCeMS)'의 가네시 판디안 나마시바이암(Ganesh Pandian Namasivayam) 부교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 지난 26일(현지 시각) 저널 '셀 케미컬 바이올로지(Cell Chemical Biology)'에 논문으로 실렸다.
일부 미토콘드리아 병에선 정상 DNA와 돌연변이 DNA가 섞여 있는데 이를 헤테로플라스미(heteroplasmy·이형 상태)라고 한다.
논문의 제1 저자인 히다카 타구야 박사과정연구원은 "헤테로플라스미 수준이 낮을 땐 정상적인 미토콘드리아 DNA에 의해 미토콘드리아가 제 기능을 한다"라면서 "하지만 돌연변이 DNA가 임계점을 넘으면 미토콘드리아 기능이 손상된다"라고 말했다.
연구팀은 미토콘드리아 병을 치료하려면 먼저 미토콘드리아 DNA의 돌연변이를 제거해야 한다고 판단했다.
현재 의사들이 미토콘드리아 병 환자에게 쓰는 치료법엔 문제가 있다고 지적했다.
유전 물질을 세포에 직접 투입해 의도하지 않은 돌연변이를 일으키는가 하면, 돌연변이의 본질은 젖혀두고 단지 영향을 줄이기 위해 항산화제에 의존하기도 한다는 것이다.
그래서 연구팀은 화학 물질을 기반으로 하는 접근법을 찾기로 했다.
PIP(pyrrole-imidazole polyamide)로 명명된 맞춤형 화합물은 이렇게 개발됐다.
중합체와 결합하는 '미토콘드리아 투과성 펩타이드(MPP)'로 만들어진 PIP는, 특정 DNA 염기서열을 표적으로 삼을 수 있다.
연구팀은 항암제 클로람부실(chlorambucil)과 PIP를 묶어 인간의 배양 세포에 실험했다.
미토콘드리아 내로 운반된 PIP가 목표 DNA 서열에 달라붙으면 클로람부실이 이 부분을 제거했다.
실험 결과, 미토콘드리아 DNA의 돌연변이는 상당히 많이 줄었다.
왼쪽은 세포 안에서 서로 떨어져 있는 파킨 단백질(녹색)과 미토콘드리아(적색).
오른쪽은 60분 경과 후 파킨 단백질이 미토콘드리아에 붙어 있는 상태.
파킨 단백질의 주 기능은 세포 스트레스로 손상된 미토콘드리아를 제거해 건강한 미토콘드리아가 보충되게 하는 것이다.
이렇게 미토콘드리아가 대체되는 과정을 '미토파지'라고 하는데 가족형 파킨슨병 환자는 파킨 단백질에 돌연변이가 생겨 미토파지가 제대로 이뤄지지 않는다.
[미국 소크 연구소 제공 / 재판매 및 DB 금지]
맞춤형 구현을 가능하게 하는 열쇠는 PIP에 있다.
PIP의 화학적 구성을 조절하면 치료 화합물이 미토콘드리아 DNA 서열의 다른 부분에도 결합할 수 있다는 것이다.
이는 미토콘드리아 유전 질환에 다양하게 적용될 수 있는 잠재력을 갖췄다는 의미이기도 하다.
논문의 교신 저자를 맡은 나마시바이암 교수는 "이번 개념 증명 연구는 레베르 유전성 시신경 병증 등을 일으키는 미토콘드리아 돌연변이까지 확장될 수 있다"라고 강조했다.
레베르 유전성 시신경 병증(Leber's hereditary optic neuropathy)은 주로 젊은 남성에게 생기는 희소 유전질환이다. 통증 없이 시력이 떨어지고 급성기엔 색각 이상도 나타난다.
개념 증명(proof-of-concept) 연구란, 시장에 도입할 신기술을 검증하기 위해 특정한 방식이나 아이디어의 타당성을 증명하는 걸 말한다.
이번에 개발된 화합물의 상용화 과정이 빨라질 수 있음을 시사한다.
왜 코로나19에서 회복해도 면역력이 생기지 않을까
회복 감염자 20%, 스파이크 단백질 RBD 항체 반응 불발
정상 입체 구조로 접힌 RBD, 신종 코로나 세포 침투에 필수
오스트리아 빈 의대 연구진, 저널 '알레르기'에 논문
백신을 접종하면 면역력이 생기는 건 후천성 면역 기억이 작동하기 때문이다.
면역 기억은 우리 몸의 면역계가 이전에 침입했던 병원체의 항원결정기(epitope)를 기억하는 것이다.
미래에 같은 병원체가 들어왔을 때 더 강하고 빠른 면역 반응이 유도되는 건 면역 기억 덕분이다.
보통 펩타이드 형태를 띠는 항원결정기는 항체, B세포, T세포 등이 인식하는 항원의 특정 부위를 말한다.
면역 반응의 이런 원리대로라면 바이러스에 감염됐다가 회복한 사람도 면역력이 생기는 게 자연스럽다.
하지만 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)는 그렇지 않다.
감염됐다가 회복한 사람에게 면역력이 아예 생기지 않거나 생겨도 너무 약한 경우가 많다.
신종 코로나는 또 감염증의 위중도에서도 큰 차이를 보인다.
어떤 사람은 생명을 위협할 만큼 심하고, 어떤 사람은 특별한 증상 없어 지나간다.
다수의 신종 코로나 감염자에게 회복 후에도 면역력이 생기지 않는 이유를 오스트리아 빈 의대 과학자들이 밝혀냈다.
신종 코로나가 인체 세포에 침투할 때 필요한 스파이크 단백질의 특정 영역에 대한 항체 반응이 제대로 일어나지 않는 데 원인이 있었다.
신종 코로나의 돌연변이는 스파이크 단백질 표면의 정전위(electrostatic potential)에 변화를 일으킨다.
플러스 전위는 청색, 마이너스 전위는 적색으로 표시돼 있다.
베타 변이는 수용체 결합 도메인(RBD)과 N-말단 도메인(NTD)의 변화가 심해, 항체의 중화 능력을 저하하는 것으로 분석됐다.
[미국 보스턴 아동병원 Bing Chen / 재판매 및 DB 금지]
빈 의대 '병리생리학 감염학 면역학 센터' 연구팀은 지난달 28일(현지 시각) 저널 '알레르기(Allergy)'에 관련 논문을 발표했다.
이 저널은 '유럽 알레르기 임상 면역학회(EAACI)'가 발행하는 국제학술지다.
연구팀은 1년 전 코로나19(신종 코로나바이러스 감염증)를 가볍게 앓고 회복한 환자들로 코호트(cohort·통계적 특징을 공유하는 집단)를 구성해 개별 면역 상태를 조사했다.
그런데 상당한 비중의 피험자가 신종 코로나에 대한 중화항체를 형성하지 못한 것으로 나타났다.
그래서 이번엔 코로나19 경증 또는 중증 회복 환자들로 더 큰 코호트를 만들어 항체 반응을 다시 분석했다.
당초엔 신종 코로나의 여러 펩타이드(항원결정기)에 대한 면역 반응이 나타날 거로 예상했다.
하지만 결과는 달랐다. 항체는, 입체적으로 접혀 정상 구조를 갖춘 스파이크 단백질에
작용하는 것만 형성됐다.
단백질은 물리적인 유도를 통해 3차원 구조로 접혀야 정상 기능을 할 수 있다.
그런데 신종 코로나가 숙주 세포와 결합하려면 입체 구조로 제대로 접힌 단백질이 필요한 것으로 보였다.
연구팀은 후속 연구를 통해, 스파이크 단백질의 RBD(수용체 결합 도메인) 영역에 대해 높은 수위의 항체 반응이 일어나야 바이러스의 숙주 세포 결합을 막을 수 있다는 걸 확인했다.
정상 구조로 접힌 RBD(folded RBD)에 대해 항체를 형성하지 못하면 신종 코로나에 대한 면역력이 확연히 떨어졌다.
그런데 신종 코로나에 감염됐다가 회복한 피험자의 약 20%는 여러 가지 이유로 이런 항체를 생성하지 못했다.
이 비율은 백신 접종자에게도 비슷하게 적용될 거로 연구팀은 추정했다.
코로나19에 걸렸다가 나아도 충분한 면역력이 생기지 않는 이유가 여기에 있었다.
연구팀은 또 백신을 접종할 때도 접힌 RBD와 결합하는 항체가 생겨야 강한 면역 방어가 가능하다는 걸 확인했다.
감염이든 백신 접종이든, 접힌 RBD에 대한 항체를 충분히 만들어내는 사람은 신종 코로나 감염을 막을 수 있다는 게 연구팀의 결론이다.
논문의 교신저자인 루돌프 팔렌타(Rudolf Valenta) 알레르기학 교수는 "(20%에 달하는) RBD 무반응 문제를 극복하기 위해선 RBD 기반의 항원에 작용하는 백신을 시급히 개발해야 한다"라고 말했다.
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