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 미국 두통 학회(AHS)는 업데이트된 편두통 치료 가이드를 최근 두통 저널에 발표했다.

이는 올 초까지 새로 나온 편두통 치료제 등의 데이터를 평가한 결과가 반영된 것으로 전체적으로 급성 치료에 대해 비스테로이드 항염증제(NSAID), 비아편양 진통제, 아세트아미노펜 및 카페인 진통제의 조합이 경·중등도 두통 발작에 권고됐다.

또 중등도 이상의 발작에 대해선 저분자 CGRP 길항제 게판트(gepant)나, 디탄(ditans) 즉 선택적 세로토닌 5-HT 수용체 작용제가 권고를 받았다.

아울러 트립탄 치료 환자의 30%는 반응이 부족하므로 2차 트립탄이나 혹은 기준에 적합하다면 게판트, 디탄 및 신경조절기로 효과를 볼 수 있다.

더불어 두통 발작이 구역이나 구토와 동반되는 환자는 비경구 제형이 권고됐다.

특히 아조비, 엠겔러티, 바이엡티(Vyepti, eptinezumab), 에이모빅(Aimovig, erenumab) 등 CGRP 단클론항체 치료는 2개 이상의 기존 경구 제제 등 치료제를 시험했을 때 반응하지 못하거나 견딜 수 없을 경우에 고려될 수 있다.

또한 처방된 치료제와 상관없이 통증을 벗어나고 발작과 관련된 장애를 줄일 가능성을 높이기 위해 환자는 처음 징후가 나타났을 때부터 치료를 하도록 권고됐다.

안전성 문제로는 쎄레콕시브 치료 환자 가운데 중증 심혈관 혈전 위험과 라스미디탄(lasmiditan) 치료 환자에 대한 운전 장애, 졸음, 과용 가능성 위험이 강조됐다.

아울러 NSAID의 심혈관 및 위장관 부작용과, 관상동맥질환 등 혈관 장애 환자에 대한 트립탄의 위험 등도 언급됐다.

이에 비해 게판트나 디탄은 임상시험에서 안정적 심혈관 질환 환자에 안전한 것으로 나타났다.

그리고 원격 전기 신경조절(REN)은 임상시험 결과 우수한 안전성을 보였으며 새로 나온 저분자 CGRP 수용체 길항제 너텍(Nurtec, rimegepant)이나 업렐비(Ubrelvy, ubrogepant) 역시 자주 써도 과용으로 인한 두통이 생기지 않는 것으로 나타났다.

한편 예방적 치료제에 대해서는 1개월 당 6일 이상 두통을 겪거나 3~4일의 두통과 중증 장애가 동반될 때 제공하도록 권장됐다.

이와 함께 1개월 당 적어도 2일의 두통과 두통으로 인한 4~5일의 중증 장애를 겪는 환자나 편두통 중 편마비, 뇌간 및 지속 조짐 등을 겪는 경우에 예방적 치료제가 고려될 수 있다.

그 중에서도 최근 승인된 정맥주입 항-CGRP 리건드 단클론 항체 바이엡티는 효과가 24시간 이내에 시작되므로 약물 과용 두통 위험을 줄일 수 있는 것으로 지목됐다.

경구 예방제의 경우 효과 유무를 결정짓기 위해 최소한 8주는 지속해야 되며 저용량으로 시작해 목표한 반응에 이르거나 내약성 문제가 나타날 때까지 서서히 용량을 증가시켜야 되지만 비경구 치료제의 경우 그럴 필요가 없다.

이밖에 약물치료를 선호하지 않거나 약물에 의한 반응이 부진하거나 부작용을 겪는 환자에 대해서는 생물행동적 치료가 A급 근거로 인정됐다.

 BMS 옵디보(성분명 니볼루맙)가 방광암 적응증을 따냈다. 이로써 라이벌인 MSD 키트루다(펨브롤리주맙)와의 경쟁은 더욱 심화될 것으로 보인다.

특히 옵디보는 수술 후 조기 치료에 사용될 수 있는 최초의 PD-1/PD-L1 계열 면역항암제로 등극, 키트루다 보다 비교우위에 설 수 있을지 관심이 모인다.

최근 미국식품의약국(FDA)은 근치절제술 후 재발 위험이 높은 요로상피암(UC)의 보조 치료제로 옵디보를 승인했다.

옵디보의 새로운 적응증은 백금 기반 화학요법 동안 또는 이후에 진행됐거나, 백금 기반 화학요법을 사용한 선행 또는 보조 치료 후 12개월 이내 진행된 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자다.

이번 적응증 확장은 지난 6월 NEJM에 실린 CheckMate-274 임상3상 연구 결과가 기반이 됐다.

연구에는 근치적 수술을 받은 근육 침습성 요로상피암 환자 709명을 옵디보 치료군(n=353)과 위약군(n=356)에 1:1 무작위 배정했다.

1차 목표점은 치료의향집단과 PD-L1 발현 수준 1% 이상 환자군의 무질병 생존기간(DFS)으로 설정했다.

연구 결과, 치료의향집단에서 옵디보군의 DFS는 20.8개월로, 위약군 10.8개월 대비 길었다(95% CI 16.5-27.6).

DFS가 6개월 동안 지속된 환자 비율은 각각 74.9%와 60.3%로 나타났다(HR 0.70; 98.22% CI 0.55-0.90; P<0.001).

이런 결과는 PD-L1 발현수준 1% 이상 환자 집단에서도 유사했는데, 해당 환자 집단의 6개월 DFS 비율은 각각 74.5%, 55.7%로 조사됐다(HR 0.55; 98.72% CI 0.35-0.85; P<0.001).

옵디보는 요로상피관 외부에서의 재발이 없는 환자 수와 비율도 위약군에 비해 높았다. 실제 치료의향집단에서 요로상피관 외부 재발이 없는 환자의 생존기간(중앙값)은 옵디보군이 22.9개월, 위약군이 13.7개월이었다.

특히 생존 6개월째에 요로상피관 외부 재발이 없는 환자의 비율은 치료의향집단 안에서는 옵디보군 77%로, 위약군(62.7%)보다 높았다(HR 0.72; 95% CI 0.59-0.79).

PD-L1 1% 이상 발현 집단에서도 옵디보군의 생존 6개월째 요로상피관 외부 재발이 없는 환자 비율은 75.3%로 위약군 56.7%보다 높았다(HR 0.55; 95% CI 0.39-0.79).

옵디보가 FDA로부터 방광암 적응증을 따내면서 키트루다와의 라이벌 열전은 방광암 분야로까지 넓혀지게 됐다.

키트루다 역시 백금기반 화학요법에 부적격하거나 치료에도 불구하고 진행된 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료에 대한 적응증을 보유하고 있기 때문이다.

다만 차이는 키트루다는 방광절제술이 불가능하거나 시행을 선택하지 않았으며, 유두종 유무에 상관없이 상피내피암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암 치료제로 허가를 받았다는 점이다.

이는 키트루다가 선점한 방광암 치료 영역 안에서 옵디보의 차별점이 될 수 있다.

실제로 옵디보가 획득한 근치적 절제술 후 근육침슴성 요로상피암은 재발 위험이 높은 암종 중 하나다.  

근육침습성 요로상피암의 표준치료는 시스플라틴 기반 화학요법에 이은 근치적 수술이다.

하지만 일부 환자들은 신기능 저하 등 시스플라틴 투여가 부적절해 의료적 미충족 수요가 있었다.

옵디보가 해당 치료 영역에서 적응증을 확대함으로써 보조요법으로 최초이자 유일한 PD-L1 억제제가 된 만큼 환자의 재발 및 사망 위험을 낮추는 새로운 표준 치료옵션이 될 가능성이 있다는 의미다.

CheckMate-274 연구 주저자인 뉴욕 메모리얼 슬로언 케터링 암센터 Dean F. Bajorin 박사는 "니볼루맙은 PD-L1 상태와 관계없이 고위험 근육침습성 요로상피암 환자에서 완치 목적의 수술 후 보조요법으로 DFS를 통계적으로 유의하게, 또 임상적으로 의미있게 개선한 최초의 면역항암제"라고 평가했다.

미국 버지니아의대 Robert Dreicer 교수는 "근육침습성 요로상피암은 수술 전 화학요법 유무과 관계없이 표준치료에도 불구하고 재발 위험이 높은 암종"이라며 "옵디보는 수술 후 재발 위험이 가장 높은 환자군에서 재발까지의 시간을 연장하는 데 도움이 될 것"이라고 평가했다.

이들 약제는 질환의 진행을 예방하는 효과를 보였으나 환자 삶의 질을 낮추는 이상반응을 동반하며 미충족의료를 남겼다.

이런 상황에서 새로운 TKI인 RET 억제제가 탄생해 향후 역할이 주목된다. 해당 약제는 비표적 효과가 적어 안전성이 높을 것으로 평가됐다. 이런 특성에 따라 수술전보조요법에 활용될 가능성도 점쳐졌다. 

국립암센터 이은경 교수(갑상선내과)는 27~28일 온오프라인으로 개최된 2021 대한갑상선학회 추계학술대회 ‘진행성 갑상선암 치료제의 발전 심포지엄’에서 지난 10년간의 갑상선암 표적치료제를 정리했다.

이 교수는 “2009년 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인은 갑상선암에 대해 중추신경계(CNS), 뼈, 이외 부위 전이로 나눠 치료방침을 안내했다”며 “2021년 가이드라인은 이 앞에 한 단계를 추가해 변이를 찾으라는 설명과 함께 주요 표적치료제를 소개하고 있다”고 말했다.

지난 12년간 갑상선유두암(PTC), 갑상선여포암(FTC), 갑상선수질암(MTC), 미분화 갑상선암(ATC) 등에서 BRAF, RET, RAS, TERT와 같은 변이에 대한 연구가 활발했고 주요 변이를 표적하는 약물이 탄생하며 개별화된 치료가 가능해졌다는 설명이다.

결과물은 소라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 렌바티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 카보잔티닙 등이다. 최근 NTRK 억제제인 라로트렉티닙, 엔트렉티닙과 더불어 RET 억제제인 셀퍼카티닙, 프랄세티닙이 등장했다. RET 억제제들은 아직 국내 도입되지 않은 상황이다.

국내에서 진행성 갑상선암 치료에 급여를 인정받은 약제는 소라페닙, 렌바티닙, 반데타닙이다. 이 약제들은 무진행생존기간(PFS)과 관련해 효과를 증명했다.

예컨대 소라페닙은 DECISION 연구에서 위약에 견줘 질환 진행 및 사망위험을 41% 감소시켰다. 렌바티닙은 SELECT 연구를 통해 위약 대비 질환 진행 및 사망위험을 79% 줄이는 성과를 거뒀다.

이 교수는 “소라페닙은 작은 병변에 반응률이 좋았다”며 “렌바티닙은 소라페닙 이후 2차 치료에 활용돼 효과가 잘 유지된 것으로 나타났다”고 평가했다.

또 “소라페닙, 렌바티닙 이외에 어떤 약이 가능할까 고민하던 중 NTRK 억제제와 RET 억제제가 탄생했다”며 “새로운 옵션들은 암종에 구애받지 않고 관련 변이 동반 여부에 따라 사용 가능하기에 환자의 변이 프로파일링이 중요해질 것”이라고 덧붙였다.

“기존 치료옵션 미충족의료 동반…RET 억제제 새 대안으로 기대”

서울대병원 김범석 교수(혈액종양내과)는 반데타닙과 카보잔티닙의 MTC 치료효능에 대해 발표했다.

김 교수는 “MTC 전신치료 옵션에는 반데타닙과 카보잔티닙 등 두 가지 VEGFR TKI가 있다”며 “각각 ZETA 연구와 EXAM 연구에서 효능이 평가됐다”고 설명했다.

두 연구는 비슷한 듯 결이 다르다는 것이 김 교수의 의견이다.

위약 대조 임상시험이며 1차 목표점이 PFS라는 유사성이 있지만 크로스오버·눈가림 등 세부 디자인에선 일부 차이가 있다는 것이다.

ZETA 연구에서 반데타닙은 위약 대비 질환 진행 및 사망위험을 54% 낮췄다. EXAM 연구에서 카보잔티닙은 위약에 견줘 관련 위험을 72% 줄였다. 두 약제 모두 PFS 혜택을 전체생존율(OS)로 이어가는 데 실패했다.

눈에 띄는 점은 이상반응이다. 두 약제는 3등급 이상 설사 발생률을 각각 11%, 16% 기록했다.

김 교수는 “3등급이면 하루 10번씩 설사를 하는 격으로 환자 삶의 질이 크게 떨어진다”며 “무증상인 상태로 불편함을 느끼지 못하던 환자가 임상시험에 참여해 약을 복용하면서 설사·수족증후군을 겪게 되면 복약순응도가 많이 떨어질 수 있고, 이는 생존율에 영향을 미칠 수 있다”고 풀이했다.

이런 배경에서 신규 옵션인 RET 억제제에 대한 기대감이 크다.

프랄세티닙에 대해 김 교수는 “RET을 보다 강력하게 억제하는 반면 VEGFR 등은 건들지 않아 부작용이 적다”며 “암종을 불문하고 RET 변이 양성 고형암에서 좋은 효능을 나타냈다”고 평가했다.

RET 억제제의 등장은 MTC 치료 알고리즘에도 변화를 불러올 것으로 예측됐다.

김 교수는 "전신치료가 필요하고 진행이 빠른 환자에게 반데타닙 또는 카보잔티닙을 고려할 수 있다"며 "그럼에도 진행한 경우 RET 변이 발현 여부에 따라 프랄세티닙 혹은 셀퍼카티닙이란 대안이 생길 것"이라고 정리했다.

“RET 억제제, 수술전보조요법 활용 가능성 있다”

미국 메사추세츠 종합병원 Lori J. Wirth 교수는 RET 억제제의 역할을 조명했다.

Wirth 교수는 “RET 변이 발현율은 PTC 환자에서 10% 미만, 소아 및 젊은 갑상선암 환자에서 30% 수준”이라며 “CCDC6-RET, NCOA4-RET 등 융합 형태로 자주 발견된다”고 설명했다.

이어 “셀퍼카티닙과 프랄세티닙은 PTC·비소세포폐암의 RET 융합 또는 MTC의 RET 변이 억제에 고안됐다는 점에서 유사성이 있다”며 “두 약제 모두 이상반응을 초래할 수 있는 KDR/VEGFR-2에 미치는 영향이 적다”고 부연했다.

셀퍼카티닙은 LIBRETTO-001 연구에서 RET 변이 MTC 환자 등을 대상으로 효능이 평가됐다. 연구결과 객관적반응률(ORR)은 치료 경험이 있는 환자군에서 77%, 관련 경험이 없는 환자군에서 92%로 나타났다. 3등급 이상 이상반응은 고혈압과 설사 등이었고 발생률은 각각 12%, 2%였다. 이상반응으로 인한 치료중단율은 2%로 조사됐다.

프랄세티닙은 ARROW 연구에서 RET 변이 양성 MTC 환자 등을 상대로 ORR 89%를 기록했다. 이상반응에 따른 치료중단율은 4% 수준이었다.

두 약제의 안전성 프로파일은 기존 약제에 견줘 차별성을 갖는다는 게 Wirth 교수의 견해다. 렌바티닙과 소라페닙의 이상사례 관련 치료중단율이 차례대로 14%, 19%였다는 점을 고려한 것이다.

향후 지켜볼 사안은 RET 억제제의 활용법이다. 전신치료에 앞서 수술전보조요법에서도 활용 가능할지 귀추가 주목된다.   

Wirth 교수는 “RET 억제제가 등장하면서 유전자 특이적으로 사용 가능한 갑상선암 치료옵션이 생겼다”며 “이들 약제의 효능·내약성을 참고하면 사용단계를 수술전보조요법으로 앞당기는 방향을 고민해볼 만하다”고 정리했다.