August 27, 2021

COVID-19-driven shortage of tocilizumab may impact delivery of CAR T-cell therapy

By Drew Amorosi

Source/Disclosures

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Healio Interviews

Disclosures: Locke reports no relevant financial disclosures.

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The FDA has included tocilizumab among its list of drugs currently in shortage.

In addition to being used primarily to treat certain types of rheumatoid and juvenile arthritis, tocilizumab (Actemra, Genentech/Roche) serves as treatment for COVID-19-related cytokine release syndrome, which has made it difficult for some providers to obtain doses, according to the agent’s manufacturer.

“The unprecedented surge in worldwide demand and supply constraints driven by delta variant spikes in much of the rest of the world that preceded the current situation in the U.S. have led to a global shortage of Actemra supply for at least the next several weeks,” a Genentech spokesperson told Healio.

“We expect to receive scheduled replenishments by the end of August,” the spokesperson added. “However, if the pandemic continues to spread at its current pace, we anticipate additional periods of stockout in the weeks and months ahead.”

The FDA in June approved tocilizumab, an interleukin-6 receptor antagonist, for emergency use by certain hospitalized patients with severe COVID-19 symptoms — typically those who require respiratory intervention. This in tandem with the tepid enthusiasm for COVID-19 vaccination in certain areas has heightened concerns about the impact of potential periodic spikes in tocilizumab demand on clinics that provide CAR T-cell therapies.

CAR-T providers may “need to get creative” to deal with this and future shortages, according to Frederick L. Locke, MD, co-leader of the immune-oncology program and vice chair of the department of blood and marrow transplant and cellular immunotherapy at Moffitt Cancer Center.

Locke — who also serves as a member of the Cell Therapy Next Peer Perspective Board — said this shortage is unique for cell therapy clinics because of the FDA’s Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) requirement that two doses of tocilizumab be available before infusion for each patient who undergoes CAR T-cell therapy.

Frederick L. Locke

“It risks us having to cancel CAR-T treatments or delay them,” he told Healio. “We have contracted with the manufacturers to comply with the REMS requirements, which is — in turn — an agreement between the manufacturers and the FDA. This requires us to have tocilizumab on hand.”

If needed, patients receive tocilizumab at the onset of CRS, which typically begins within a week after CAR-T infusion, according to Locke. A supply shortage, therefore, poses significant issues for a cell therapy clinic like his, where approximately 40% of patients who receive commercial CAR-T will receive at least one dose of tocilizumab.

Short-term response

Some of the initial guidance from the manufacturer and distributors of tocilizumab has been fuzzy, according to Locke.

For its part, Genentech said it is aware of the unique concerns of patients awaiting CAR T-cell therapy during a time or shortage.

“We are working urgently on solutions to minimize the impact for them,” the Genentech spokesperson told Healio. “As replenishments become available in the U.S, we will be moving forward with distribution strategies that we believe are the fastest and most direct way to distribute the medicine to patients with the highest medical need and those who have few or no other treatment options available during the pandemic.”

The spokesperson recommended clinics that provide therapies such as CAR-T contact their distributor for questions regarding order requests.

Clinicians should be proactive in the face of such an important drug shortage, Locke said. He agreed clinics should start a dialogue, but on a local level first with their center’s pharmacy department. He suggested having them reach out to the manufacturer via distributors to explain why the drug is being ordered and its importance to the patient and procedure.

Long-term solutions

Making predictions about future need and supply of tocilizumab is uncertain at best in this environment, Locke said.

Because Genentech has cautioned customers about factors that could influence future supplies, Locke said CAR-T providers should prepare for long-term periodic shortages of the drug.

“Centers will need to switch to a more proactive model,” he said. “Rather than stocking the drug on an as-needed basis, they will need to project outward and — based on the shelf life of the drug — keep enough on the shelf to meet their needs.”

Locke also suggested clinics devise a strategy for alternative anti-CRS agents and ensure they are readily available at their center and can be ordered up as needed in case of a shortage.

Although it is impossible to predict the trajectory of COVID-19 or its variants, Locke said shortages of tocilizumab could be a recurring issue — especially at a local level.

He said centers in areas where vaccination rates are low should prepare for a shortage and, if vaccination rates remain low, expect periodic repeats when infection rates spike.

“They will want to use tocilizumab for severe COVID patients,” Locke said. “I expect the issue to continue until production of the drug changes or more people in the U.S. are vaccinated.”

References:

FDA. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes drug for treatment of COVID-19. June 24, 2021. Available at: www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-drug-treatment-covid-19. Accessed Aug. 27, 2021.
FDA. FDA drug shortages. Revised Aug. 20, 2021. Available at: www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/dsp_ActiveIngredientDetails.cfm?AI=Tocilizumab%20Injection&st=c. Accessed Aug 27, 2021.

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For more information:

Frederick L. Locke, MD, can be reached at frederick.locke@moffitt.org.

2021년 8월 27일

읽기 3분


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COVID-19에 의한 토실리주맙 부족은 CART 세포 치료의 전달에 영향을 미칠 수 있습니다.


FDA는 현재 부족한 의약품 목록에 토실리주맙을 포함시켰다.

에이전트 제조업체에 따르면, 주로 특정 유형의 류머티즘 및 소아 관절염 치료에 사용되는 것 외에도, 토실리주맙(Actemra, Genentech/Roche)은 일부 공급자가 선량을 얻기 어렵게 만든 COVID-19 관련 시토카인 방출 증후군의 치료제 역할을 하고 있다고 한다.
임상의들은 그러한 중요한 약품 부족에 직면하여 선제적으로 대처해야 한다.


제네텍 대변인은 힐리오와의 인터뷰에서 "미국 상황이 시작되기 전 세계 대부분 지역에서 델타 모델 급등으로 인한 전 세계 수요와 공급 제약이 전례 없이 급증하면서 액템라의 공급 부족이 적어도 몇 주 동안 지속되고 있다"고 말했다.

대변인은 "8월 말까지 예정된 보충물품을 받을 수 있을 것으로 기대한다"고 덧붙였다. "그러나 전염병이 현재와 같은 속도로 계속 확산된다면, 앞으로 몇 주, 몇 개월 내에 추가적인 재고 부족 사태가 발생할 것으로 예상됩니다."

FDA는 지난 6월 인터류킨-6 수용체 길항제인 실리주맵을 심각한 COVID-19 증상을 보이는 특정 입원 환자(일반적으로 호흡기 개입이 필요한 환자)가 긴급 사용하도록 승인했다. 이는 특정 지역에서 진행 중인 COVID-19 예방접종에 대한 미온적인 열정과 맞물려 CART 세포 요법을 제공하는 클리닉에 대한 토실리주맙 수요의 잠재적인 주기적 급증에 대한 우려를 고조시켰다.

면역종양학 프로그램의 공동 리더이자 모핏 암 센터의 혈액 및 골수이식 및 세포 면역요법의 부의장인 프레드릭 L. 로크 MD는 CAR-T 공급자들은 이러한 부족과 미래의 부족에 대처하기 위해 "창의적인" 것이 필요할 수도 있다고 말했다.

세포 치료 Next Peer perspective Board의 일원으로도 활동하고 있는 Locke은 CART 세포 치료를 받는 각 환자에게 투약 전에 2회 분량의 토실리주맙을 제공하라는 FDA의 위험 평가 및 완화 전략(REMS) 요구 때문에 이러한 부족은 세포 치료 클리닉에 있어 유일하다고 말했다.

프레드릭 L. 로크, MD
프레더릭 L. 로크


그는 힐리오에게 "CAR-T 치료를 취소하거나 지연시킬 위험이 있다"고 말했다. "우리는 REMS 요구 사항을 준수하기 위해 제조 업체와 계약을 맺었습니다. 즉, 제조 업체와 FDA 간의 협약입니다. 이를 위해서는 직접 실리주맵을 만들어야 한다"고 말했다.

필요한 경우 CRS 시작 시 토실리주맙을 복용하는데, 일반적으로 CAR-T 주입 후 일주일 이내에 시작한다고 Locke는 말한다. 따라서 공급 부족은 그와 같은 세포 치료 클리닉에 상당한 문제를 제기하고 있는데, 상용 CAR-T를 받는 환자의 약 40%가 적어도 1회 분량의 토실리주맙을 받게 될 것이다.

단기반응

Locke에 따르면 Tocilizumab의 제조사와 유통업체가 제공한 초기 지침 중 일부는 모호했다.

제네텍은 CART세포치료를 기다리는 환자들이 시간이 걸리거나 부족할 때 겪는 독특한 우려를 잘 알고 있다고 밝혔다.

제넨테크 대변인은 힐리오에게 "우리는 이들에 대한 영향을 최소화하기 위해 시급히 해결책을 마련하고 있다"고 말했다. "미국에서 보충이 가능해짐에 따라, 우리는 가장 높은 의학적 요구를 가진 환자와 전염병 기간 동안 이용할 수 있는 다른 치료 방법이 거의 없거나 전혀 없는 환자들에게 이 약을 배포할 수 있는 가장 빠르고 직접적인 방법이라고 생각하는 유통 전략을 추진할 것입니다."

대변인은 CAR-T와 같은 치료법을 제공하는 클리닉을 판매 대리점에 문의하여 주문 요청에 대한 문의가 있을 수 있도록 추천했다.

로크는 "임상사들은 이처럼 중요한 약물 부족에 맞서 선제적으로 대처해야 한다"고 말했다. 그는 병원들이 대화를 시작하되 지역 차원에서 먼저 센터의 약국과 대화해야 한다는 데 동의했습니다. 그는 유통업체를 통해 제조사에 연락하여 왜 약이 주문되고 있는지, 환자와 시술에 대한 중요성에 대해 설명하라고 제안했다.

장기 해결책

로크는 "앞으로 토실리주맙의 수요와 공급에 대한 예측은 기껏해야 불확실하다"고 말했다.

로크는 Genentech가 향후 공급에 영향을 미칠 수 있는 요인들에 대해 고객들에게 주의를 주었기 때문에 CAR-T 공급자들은 장기간에 걸친 의약품 부족에 대비해야 한다고 말했다.

그는 "센터들은 보다 사전 예방적인 모델로 전환해야 할 것"이라고 말했다. "필요에 따라 약을 비축하는 대신, 그들은 밖으로 투사해야 할 것이고, 약의 유통기한을 기준으로 볼 때, 그들의 필요를 충족시킬 수 있는 충분한 선반에 보관해야 할 것입니다."

로크는 또한 대체 항 CRS 요원을 위한 전략을 구상하고, 의료진이 중앙에서 쉽게 구할 수 있도록 하며, 부족 시 필요에 따라 주문할 수 있도록 할 것을 제안했다.

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​https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20210827/covid19driven-shortage-of-tocilizumab-may-impact-delivery-of-car-tcell-therapy