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[메디칼업저버 양영구 기자] BMS 옵디보(성분명 니볼루맙)가 방광암 적응증을 따냈다. 이로써 라이벌인 MSD 키트루다(펨브롤리주맙)와의 경쟁은 더욱 심화될 것으로 보인다.

특히 옵디보는 수술 후 조기 치료에 사용될 수 있는 최초의 PD-1/PD-L1 계열 면역항암제로 등극, 키트루다 보다 비교우위에 설 수 있을지 관심이 모인다.

최근 미국식품의약국(FDA)은 근치절제술 후 재발 위험이 높은 요로상피암(UC)의 보조 치료제로 옵디보를 승인했다.

옵디보의 새로운 적응증은 백금 기반 화학요법 동안 또는 이후에 진행됐거나, 백금 기반 화학요법을 사용한 선행 또는 보조 치료 후 12개월 이내 진행된 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자다.

이번 적응증 확장은 지난 6월 NEJM에 실린 CheckMate-274 임상3상 연구 결과가 기반이 됐다.

연구에는 근치적 수술을 받은 근육 침습성 요로상피암 환자 709명을 옵디보 치료군(n=353)과 위약군(n=356)에 1:1 무작위 배정했다.

1차 목표점은 치료의향집단과 PD-L1 발현 수준 1% 이상 환자군의 무질병 생존기간(DFS)으로 설정했다.

연구 결과, 치료의향집단에서 옵디보군의 DFS는 20.8개월로, 위약군 10.8개월 대비 길었다(95% CI 16.5-27.6).

DFS가 6개월 동안 지속된 환자 비율은 각각 74.9%와 60.3%로 나타났다(HR 0.70; 98.22% CI 0.55-0.90; P<0.001).

이런 결과는 PD-L1 발현수준 1% 이상 환자 집단에서도 유사했는데, 해당 환자 집단의 6개월 DFS 비율은 각각 74.5%, 55.7%로 조사됐다(HR 0.55; 98.72% CI 0.35-0.85; P<0.001).

옵디보는 요로상피관 외부에서의 재발이 없는 환자 수와 비율도 위약군에 비해 높았다. 실제 치료의향집단에서 요로상피관 외부 재발이 없는 환자의 생존기간(중앙값)은 옵디보군이 22.9개월, 위약군이 13.7개월이었다.

특히 생존 6개월째에 요로상피관 외부 재발이 없는 환자의 비율은 치료의향집단 안에서는 옵디보군 77%로, 위약군(62.7%)보다 높았다(HR 0.72; 95% CI 0.59-0.79).

PD-L1 1% 이상 발현 집단에서도 옵디보군의 생존 6개월째 요로상피관 외부 재발이 없는 환자 비율은 75.3%로 위약군 56.7%보다 높았다(HR 0.55; 95% CI 0.39-0.79).

옵디보가 FDA로부터 방광암 적응증을 따내면서 키트루다와의 라이벌 열전은 방광암 분야로까지 넓혀지게 됐다.

키트루다 역시 백금기반 화학요법에 부적격하거나 치료에도 불구하고 진행된 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료에 대한 적응증을 보유하고 있기 때문이다.

다만 차이는 키트루다는 방광절제술이 불가능하거나 시행을 선택하지 않았으며, 유두종 유무에 상관없이 상피내피암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암 치료제로 허가를 받았다는 점이다.

이는 키트루다가 선점한 방광암 치료 영역 안에서 옵디보의 차별점이 될 수 있다.

실제로 옵디보가 획득한 근치적 절제술 후 근육침슴성 요로상피암은 재발 위험이 높은 암종 중 하나다.  

근육침습성 요로상피암의 표준치료는 시스플라틴 기반 화학요법에 이은 근치적 수술이다.

하지만 일부 환자들은 신기능 저하 등 시스플라틴 투여가 부적절해 의료적 미충족 수요가 있었다.

옵디보가 해당 치료 영역에서 적응증을 확대함으로써 보조요법으로 최초이자 유일한 PD-L1 억제제가 된 만큼 환자의 재발 및 사망 위험을 낮추는 새로운 표준 치료옵션이 될 가능성이 있다는 의미다.

CheckMate-274 연구 주저자인 뉴욕 메모리얼 슬로언 케터링 암센터 Dean F. Bajorin 박사는 "니볼루맙은 PD-L1 상태와 관계없이 고위험 근육침습성 요로상피암 환자에서 완치 목적의 수술 후 보조요법으로 DFS를 통계적으로 유의하게, 또 임상적으로 의미있게 개선한 최초의 면역항암제"라고 평가했다.

미국 버지니아의대 Robert Dreicer 교수는 "근육침습성 요로상피암은 수술 전 화학요법 유무과 관계없이 표준치료에도 불구하고 재발 위험이 높은 암종"이라며 "옵디보는 수술 후 재발 위험이 가장 높은 환자군에서 재발까지의 시간을 연장하는 데 도움이 될 것"이라고 평가했다.

휴젤 품에 안은 GS, 해외진출 본격 시동거나

GS, 1조 7000억원에 휴젤 지분 47% 인수
2016년부터 국내 보툴리눔톡신 시장 1위...내년 미국 진출 목표

[메디칼업저버 양영구 기자] GS그룹이 국내 보툴리눔톡신 시장 1위 휴젤(대표집행임원 손지훈)을 1조 7000억원에 품으면서 글로벌 미용시장 진출에 기대감을 높이고 있다.

휴젤은 최대주주 리닥(LIDAC)이 보유주식 535만 5651주(총 발행주식의 42.895%)와 전환사채를 아프로디아트(APHRODITE ACQUISITION HOLDINGS LLC)에 양도하는 주식양수도계약을 체결했다고 25일 밝혔다.

전환가능주식수 80만 1281주를 포함한 615만 6932주(총 발행주식수의 46.9%)에 대한 양수도 대금은 약 1조 7000억원이다.

이는 국내·제약바이오업계 인수합병(M&A) 중 역대 최대 규모다.

국내 제약바이오 시장 M&A 규모는 2018년 한국콜마가 CJ헬스케어를 인수할 당시의 1조 3100억원이 최대였다.

아프로디아트는 GS그룹과 국내 사모펀드 IMM인베스트먼트가 공동 출자한 해외법인특수목적법인(SPC), 아시아 헬스케어 전문 투자 펀드 CBC그룹, 중동 국부펀드 무바달라로 구성된 다국적 컨소시엄이다.

휴젤은 "국내 선도 메디컬 에스테틱 기업으로서, 또 해외 시장에서 빠르게 영향력을 넙히는 글로벌 기업으로서 우리가 보유한 기업 가치와 역량, 글로벌 성장 잠재력을 다시 한번 인정 받았다"고 강조했다.
 

발판된 M&A...글로벌 진출 박차

휴젤은 이번 주식양수도계약을 기반으로 중국을 포함, 글로벌 의료 미용 시장 진출에 속도를 내겠다는 계획이다.

휴젤은 중국 시장에 진출한 유일한 한국 기업이다. 중국 보툴리눔톡신 시장은 연평균 30%의 고성장세를 보이며 전 세계에서 주목받고 있다.

하지만 높은 허가 문턱으로 인해 중국 시장에 진출한 기업은 휴젤을 비롯해 엘러간, 입센, 중국 란저우 생물과학연구소 등 4개 뿐이다.

현재 휴젤은 중국에서 5대 대형 체인병원을 비롯해 1200개 병원에 제품을 공급하고 있다. 올해 시장점유율 10%, 오는 2023년 30% 시장점유율 달성이 목표다. 

글로벌 시장에서는 유럽과 미국 진출에 속도를 낼 방침이다. 두 시장은 전 세계 시장의 약 70%의 점유율을 차지하기 때문이다.

이에 휴젤은 작년부터 유럽, 미국, 캐나다, 호주 등에서 시판허가를 신청한 상태다. 특히 미국은 내년 출시를 목표로 2018년 자회사를 설립하고 대표를 선임하는 등 준비를 해왔다. 

한국 시장에서도 입지를 다지고 있다. 

실제 휴젤은 2016년부터 5년 동안 국내 보툴리눔톡신 시장 점유율 1위를 지켜왔다.
기존 1위였던 메디톡스가 대웅제약과의 분쟁, 품목허가 취소 등으로 부침을 겪으면서 휴젤이 시장을 장악했다.

작년에는 국내 시장 점유율 50%를 넘어섰고, 히알루론산(HA) 필러 시장에서도 경쟁력을 키워가며 시장 점유율 1위를 달성했다.

한편, GS그룹의 유통 인프라는 글로벌 경쟁력을 키우는 데 뒷받침 역할을 할 것으로 보인다. GS그룹은 GS리테일에서 GS25 편의점, 랄라블라, GS홈표싱까지 온오프라인 유통망을 구축하고 있다.

[인터뷰] 고신대학교복음병원 전창완 교수
'CDK4/6 억제제', 전이성 유방암에서 중요한 임상적 혜택 제공‥특히 폐경 전 젊은 환자에게 기회

호르몬 수용체(HR) 양성, 사람 상피세포 성장인자 수용체2(HER2) 음성인 진행성/전이성 유방암 치료는 긍정적으로 변했다. 

이는 최초의 CDK 4/6 억제제 '입랜스(팔보시클립)'의 등장 전후로 나눌 수 있다. 입랜스는 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자들의 무진행 생존기간을 월등히 연장시키면서, 삶의 질의 개선이라는 목표를 이뤄냈다. 

HR+/HER2- 유방암은 호르몬 수용체의 발현이 병의 원인이므로, 이를 억제하는 호르몬 치료, '내분비요법'이 필요하다. 그리고 입랜스는 세포 분화와 성장에 관여하는 단백질인 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4/6을 선별적으로 억제해 암세포의 증식을 막는다. 이러한 기전은 아로마타제 억제제, 풀베스트란트와의 병용으로 뛰어난 시너지 효과를 낸다. 

메디파나뉴스는 고신대학교 복음병원 유방외과 전창완 교수<사진>를 만나, 화이자제약의 '입랜스'의 출시 후 바뀐 전이성 유방암 치료 방법에 대해 들어봤다. 

◆ '확실한 치료'가 필요한 '전이성 유방암'

Q. 유방암은 현재 국내 여성암 발병률 1위를 기록하고 있다. 연령대는 어떠한가?

전창완 교수 = 2020년 12월에 발표된 2018 국가암등록 통계 자료에서 확인이 가능하다. 해당 자료를 살펴보면, 유방암은 급격하게 증가하던 추세가 다소 완화돼 2002년 이후로는 연평균 4.6%의 증가율을 보이고 있다. 

2017년 기준 유방암은 40대에서 가장 많이 발생하며, 이후 50대, 60대, 30대, 70대 순의 발생빈도를 보인다. 

Q. 국내 유방암 환자들의 특징이 있을까?

전창완 교수 = 한국은 '폐경 전' 유방암 비율이 서구에 비해 2배 이상 월등히 높은 상황이다. 40대 젊은 환자의 발생률이 높고, 40세 이하 환자에게서도 10.5%의 발생률을 보인다.

그리고 HR+/HER2- 유방암도 상당히 비중이 높다. 2018년 기준 전체 유방암에서 HR+/HER2- 유방암은 60.9%를 차지했다. 

Q. 서구에 비해 젊은 유방암 환자가 많은 이유가 무엇일까? 

전창완 교수 = 유방암 발생 원인을 확실히 규명하기는 어렵다. 

그렇지만 늦은 결혼과 출산율 저하, 수유 감소, 이른 초경과 늦은 폐경 등을 고려할 때, 에스트로겐에 노출되는 총 기간이 증가한 것이 요인이 될 수 있다. 

Q. 유방암의 발병 나이가 어릴수록 공격적이라는 말도 있다. 

전창완 교수 = 맞다. 유방암은 발병 나이가 어릴수록 종양이 크고 공격적이며, 경과가 빠르다. 이는 곧 전이성 유방암으로 발전할 가능성이 높음을 의미한다. 

실제로 유방암을 발견해 근치적 치료를 받은 환자 중 약 40%는 재발해 전이성 유방암으로 진행된다. 그러므로 완치 판정을 받은 후에도 꾸준한 관리가 필요하다.

국내에서 40-50대는 사회와 가정에서의 역할이 요구되는 연령대다. 그만큼 일상생활에서의 삶의 질을 유지할 수 있는 치료법을 찾고 있다. 

Q. 국내에서 전이성 유방암 환자의 경우 생존율은 어느 정도인가? 

전창완 교수 = 2014년부터 2018년까지 국내 4기 전이성 유방암 5년 상대 생존율은 40.2%로, 초기 병기의 생존율인 98.8% 대비 매우 낮다.

Q. 전이성 유방암은 어떤 치료가 가능하고 효과는 어느 정도 되는 지 궁금하다. 

전창완 교수 = 유방암은 암이 진행된 정도와 발생 부위, 크기 등에 따라 수술과 항암화학요법, 방사선치료, 항호르몬요법을 적절히 조합해 치료한다. 

수술 후 암이 재발하는 경우 항호르몬제와 항암화학요법, 표적치료 등을 시행한다. 

또한 호르몬 수용체와 HER2 유전자 발현 유무와 조합에 따라 항암화학요법의 중요성과 의존도가 달라진다. 

만약 호르몬 수용체가 양성인 경우 폐경의 유무에 따라 치료적 선택이 달라진다. 전이나 재발된 호르몬 수용체 양성 유방암에서는 입랜스와 같은 CDK4/6 억제제를 아로마타제 억제제나 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성호르몬 분비 호르몬 유사체와 함께 치료에 사용한다.

'폐경 후' 호르몬 수용체 양성 유방암 환자에게 항호르몬(내분비)요법은 보다 나은 치료 효과를 보인다.

'폐경 전' 호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 치료 효과를 높이기 위해 난소 절제술을 하거나 GnRH agonist와 같은 황체형성호르몬 분비 호르몬 유사체를 통해 난소 기능을 억제하는 조건이 따른다.

◆ '입랜스', 유방암 치료의 패러다임을 바꾸다 

Q. HR+/HER2- 전이성 유방암의 경우 '입랜스' 등 최근에 도입된 CDK4/6 억제제로 치료 환경에 많은 변화가 있었다. 의사의 입장에서 그 변화를 체감하는가?

전창완 교수 = 입랜스는 CDK4/6 억제제 중 최초로 등장한 치료제다. 국내에서 사용된지는 약 5년 정도 됐다. 

입랜스는 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)을 2년 이상으로 늘렸으며, 환자들의 삶의 질을 개선시켰다. 

입랜스가 등장하기 전, 시행되던 항암화학요법은 암세포 외에도 정상 세포까지 공격한다. 그래서 치료 과정에서 탈모와 구토, 전신 쇠약 등 다양한 부작용을 동반해 일상생활에 어려움을 호소하는 환자가 많았다. 

그런데 입랜스 병용요법은 항암화학요법의 도입 시기를 약 2배 지연시켜 폐경 전/후 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자들의 신체적∙정서적 기능 및 삶의 질 유지에 기여했다. 

또한 1일 1회 경구 투여 시작 전, 일반 혈액 검사 한 가지에 대한 모니터링만 진행하면 되므로 환자 편의성이 높은 편이다. 

Q. 폐경 전 환자가 CDK4/6 억제제를 1차 요법으로 사용할 때 난소 절제술을 하거나 GnRHa를 통해 난소 기능을 억제하는 것으로 알고 있다. 각각 알맞은 환자군이 있는지?

전창완 교수 = 환자의 선호도나 유전적 특성에 따라 난소 기능 억제를 선택하고 있다. 

GnRH agonist는 전문적인 의사나 간호사가 피하 주사로 투여하고, 환자가 이를 위해 한 달에 한 번 씩 병원을 방문해야 한다. 

요즘 젊은 여성들이 대부분 직장 생활을 하는데, GnRH agonist는 주사를 맞기 위해 반복적으로 병원 방문이 필요해 직장 및 사회 생활에 지장이 생길 수 있다. 

따라서 매월 GnRH agonist 주사 투여를 피하고 싶은 환자의 경우, 월별 주사 투여나 병원 방문의 불편함을 겪지 않을 수 있도록 난소 절제술을 선택할 수 있다.

Q. CDK4/6 억제제+아로마타제 억제제 병용요법이 환자에게 더 좋은 치료 옵션일 수도 있어도, 난소 절제에 대한 두려움 때문에 고민하는 환자들도 있을 것 같다. 

전창완 교수 = 경험적으로나 임상시험의 결과를 보더라도 CDK4/6 억제제+아로마타제 억제제 병용요법이 보다 우월한 치료 효과를 보이는 것은 자명하다. 

그리고 난소 기능을 억제하는 방법 중 하나인 난소절제술은 효과가 확실하다. 난소 절제술이나 GnRH agonist 제제 모두 폐경 증상이라는 합병증은 동일하므로 난소 절제술을 우선 권유한다. 

그러나 수술, 여성성의 영구 상실에 대한 두려움이 강한 환자는 충분한 상의한 후 GnRH agonist로 변경해 사용하기도 한다. 

환자 개인의 상태와 특성에 따라 난소 절제술과 GnRH agonist 각각의 장단점을 충분히 설명한 뒤, 환자에게 가장 알맞은 선택을 이끄는 것이 중요하다.

Q. 실제 환자들을 만나다 보면 치료를 위해 개선돼야 할 부분을 느낄 것 같다. 

전창완 교수 = 결국은 치료를 하는 데 있어 필요한 비용 문제였다. 

우리나라는 호르몬 수용체(hormone receptor) 양성 환자에게서 나타나는 임상시험 결과와 실제 진료 결과 등 치료 성적이 탁월한지, 부작용은 경미한지, 투약 편의성이 탁월한지 등을 확인한다. 이를 바탕으로 사용 허가와 의료 보험이 인정된다.

하지만 국가의료보험 제도의 경직성 때문에 적용되는 영역이 제한적이다. 

현재 HR+/HER2- 유방암이 재발한 환자에서 의료보험이 적용되지만 이마저도 치료 과정이 제한적인 것이 현실이다.

재발 환자에게 확인된 결과를 바탕으로 수술 전/수술 후 요법 등에서 광범위하게 사용할 수 있게 해야 한다. 암의 고통과 더불어 치료의 부작용에 따른 고통을 최소화할 수 있는 기회를 제공하는 것이 필요하다. 

혹은 임의 비급여라는 굴레를 없애 환자 자신의 비용 부담이나, 실손보험을 이용해서라도 심리적∙금전적 고통없이 치료받을 수 있게 해야 한다.

Q. 1기부터 4기 전이성 유방암 환자들의 전 치료 여정을 함께 하고 있다. 환자들에게 하고 싶은 말이 있다면?

전창완 교수 = 진단부터 치료를 함께 해 온 환자에게 재발의 소식은 청천벽력(靑天霹靂)같은 소식일 것이다. 

의사의 입장에서는 열심히 치료를 해 온 환자에게 재발을 알리는 것이 가장 고통스럽다. 

최근에는 치료의 고통이 적으면서도 효과가 탁월한 약제들이 등장했다. 머지않아 유방암의 고통으로부터 해방되는 날이 다가오길 소망한다.