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조회 442 2021/08/02 17:11

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올리패스, 비마약성 진통제 호주 임상1b상 최종 결과 발표

월 1회 투여로 효과 지속…환자 순응도 높아 '일차 요법 치료제' 가능성 확인


 RNA 치료제 플랫폼 기업 올리패스는 지난달 30일 자사의 비마약성 진통제 신약 'OLP-1002'에 대한 호주 임상1b상 최종 결과 임상 시험의 일차 목적과 이차 목적을 달성했다고 2일 공시했다.

올리패스 측은 "퇴행성 관절염 통증 환자 35명 대상, 피하 주사 반복 투여 방식으로 진행된 이번 호주 임상 시험에서 OLP-1002의 우수한 안전성과 내약성이 확인됐기 때문에 시험의 일차 목적(Primary Objective)이 성공적으로 충족됐다"며 "아울러 투약 후 6주간 진행된 진통 효능 탐색 결과 10 mcg OLP-1002 투약군에서 투약 시작 2주 후 46%의 통증 감소가 관측됐고 효능이 한 달 이상 지속되는 등 뚜렷한 진통 효능의 경향성이 관측됐기 때문에 본 임상 시험의 이차 목적(Secondary Objective) 역시 무난히 달성됐다"고 결과를 설명했다.

올리패스는 영국 임상1상 시험과 호주 임상1b상 시험에서 확인된 OLP-1002의 우수한 안전성과 내약성을 바탕으로 올해 8월말 전후에 관절염 통증 환자를 대상으로 임상2a상 시험 허가를 호주 관계 당국에 신청할 계획이다. 최근 완료된 설치류 Seg II 생식 독성 시험에서도 OLP-1002의 우수한 안전성이 추가적으로 확인됐기 때문에 임상2a상 시험 허가 신청에 필요한 모든 데이터 패키지가 준비된 상태다

올리패스 정신 대표는 "호주 임상2a상 시험의 주요 목표는 60~70% 수준의 진통 효능을 나타내는 OLP-1002의 임상 용량을 확인하는 것이다"며 "호주 임상1b상 시험에서 이미 45% 수준의 진통 효능을 확인하였기 때문에 60~70% 진통 효능은 투약량 조정을 통하여 무난하게 확보할 수 있을 것으로 기대한다. 마약성 진통제들이 보통 40~50% 수준의 진통 효능을 나타내는 것을 감안하면, 60~70% 수준의 진통 효능은 매우 강한 효능이다"고 말했다.

회사 사업개발 담당자는 "OLP-1002이 1~2달에 1회의 투약 주기로 개발될 경우 주사제이지만 환자 순응도(Patient Compliance)가 크게 개선돼 만성 통증에 대한 일차 요법 치료제(First-line Therapy)로 자리 매김할 수 있다"며 "일차 요법 치료제로 선진국 난치성 만성 통증 환자들의 10%를 커버할 경우 OLP-1002는 300억~500억 달러(한약 30조~50조 원) 규모의 연간 매출액을 구현하는 거대 의약품이 될 것으로 기대된다"고 설명했다.

정신 대표는 "수개월 전만해도 OLP-1002를 단순히 강한 진통 효능과 우수한 안전성을 갖는 주사제로 간주했으나 호주 임상1b 시험을 통해 일차 요법 치료제로서의 가능성을 확인한 것은 향후 임상 및 사업 개발 방향에 커다란 변화를 촉발할 것으로 전망한다"며 "향후 진행할 호주 임상2a 시험은 일차 요법 치료제로서 OLP-1002의 성능 확인이 핵심 목표가 될 것이며 기술 수출을 포함한 사업개발 방향 역시 이러한 목표를 반영하여 진화할 것이다"고 덧붙였다.

            

코로나19 치료비 1조130억원...건강보험 재정서 75.1% 부담

입원 5064억원, 진단검사 3106억원, 백신시행 1960억원
확진자, 1인당 평균 14.6일 입원...진료비 425만원 써
의약품비용 121억원, 1인당 평균투약비 10만7천원
공공병원 3881억원-민간병원 895억원 발생




코로나19 치료비용으로 올해 상반기까지 직접 지출된 비용이 1조원을 넘어선 것으로 나타났다. 입원진료비, 진단검사비, 백신시행비(AZ, 얀센)를 포함한 금액인데, 이중 약 75%는 정부(국고)가 아닌 건강보험공단(건강보험재정)이 부담한 것으로 파악됐다.

코로나19 입원진료비의 경우 5천억원 정도 지출됐는데 공단부담금은 약 86%로 더 높았다.

1일 건강보험공단에 따르면 코로나19 치료비용은 올해 6월30일 기준 총 1조130억원이 발생했다. 공단부담금은 7609억원으로 75.1%를 점유했다. 유형별로는 입원진료비 5064억원(공단부담금 4372억원, 86.4%), 진단검사비 3106억원(1865억원, 60.1%), 아스트라제네카와 얀센 백신 백신시행비 1960억원(1372억원, 70%) 등으로 나타났다.

의료기관 종별 입원진료비는 종합병원 3483억원, 상급종합병원 1214억원, 병원 313억원, 요양병원 51억원, 의원 3억원 등의 순으로 많았다.







확진자만 분리해서 보면, 입원진료비로 총 4775억원이 지출됐다. 중증도별로는 경증 2868억원, 중등증 1245억원, (최)중증 661억원을 썼다.

1인당 평균입원일수는 14.6일, 평균진료비는 424만6589원(366만8404원, 86.4%)이었다. 중증도별로는 경증 13.7일 286만6967원, 20.1일 중등증 1131만3971원, (최)중증 32.7일 4807만1137원이었다.

입원진료 중 진단검사자 검사비로는 159억원을 썼다. 1인당 평균 검사횟수는 4.1회였다.







의약품비용은 총 121억원이 발생했다. 총진료비의 2.5% 수준으로 1인당 평균투약비는 10만7631원 수준이었다. 투약비용은 중등도별로 큰 차이를 보였다. 구체적으로 경증 3만7660원, 중등도 26만1089원, (최)중증 397만922원으로 등급이 올라갈수록 지출액이 급증했다.

의약품 외 치료비는 기계호흡 34억원, CRRT 4억원, ECMO 30억원, 기타 4427억원을 썼다. 기타는 입원료, 검사료(혈액, 응고기능, 전해질, 정밀면역검사 등), 진찰료(안전관리료, 질평가지원금 등), 영상 및 방사선 등을 포함한다.







코로나19 확진자 치료기관은 325개 중 230개가 민간의료기관으로 민간의 참여비중이 높았다. 공공병원은 95개였다. 그러나 치료자 수는 공공병원이 8만6530명으로 77%를 차지했다. 입원진료비도 공공병원 3881억원(81.3%), 민간병원 895억원(18.7%)으로 공공병원에서 80% 이상이 발생했다.


독버섯 ‘뱀껍질광대버섯’서 폐암 세포 억제물질 발견

국립산림과학원·성균관대 공동연구

2021.08.02 07:00 연합뉴스


산림청 국립산림과학원은 성균관대 약학대학 김기현 교수와 공동연구를 통해 위장관 중독을 일으키는 독버섯으로 알려진 ‘뱀껍질광대버섯'(Amanita spissacea)에서 폐암 세포 증식을 억제하는 유용물질을 새롭게 발견했다고 2일 밝혔다.

공동연구팀은 뱀껍질광대버섯으로부터 총 6가지의 천연물질을 분리했으며, 이 중 2가지 물질에서 폐암 세포의 생장이 감소하는 효능과 암세포 사멸 과정과의 연관성이 입증됐다.

2가지 항암물질의 화합물명은 ‘(9E)-8-oxo-9-octa-decenoic acid’와 ‘(10E)-9-oxo-10-octadecenoic acid’다.

이번 연구는 세포 단계까지 이뤄졌지만 앞으로 인체 안전성 검증, 동물 실험과 임상 시험 등 여러 단계의 검증을 거쳐 특정 질병 치료에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

연구 결과는 천연물 전문 국제학술지인 ‘네추럴 프로덕트 리서치'(Natural Product Research) 35권에 발표됐다.

국립산림과학원은 뱀껍질광대버섯이 위장관 자극 중독사고를 발생시키는 독버섯인 만큼 식용할 경우 복통과 구토, 설사를 일으킬 수 있어, 채취와 복용에는 각별한 주의가 필요하다고 밝혔다.

최근 산림자원인 독버섯 중 항암효과가 있는 천연물질들이 발견되며 주목받는다.

대표적으로 맹독성 버섯인 ‘붉은사슴뿔버섯’에서 강력한 유방암 관련 항암물질인 ‘로리딘 E’, 갈황색미치광이버섯에서는 폐암 세포와 전립선암세포의 증식을 억제하는 ‘세스퀴테르펜류’가 각각 발견됐다



아바스틴주, 지난해 수입 9032만달러로 가장 많았다



프리베나13주, 가다실9프리펄드시린지, 리피토정10밀리그램 순



한국로슈의 '아바스틴주'가 지난해 국내로 수입된 의약품 중 최고액을 달렸다.

9032만달러를 수입해 여타 품목을 뒤로 했다.

식약처의 완제의약품 수입실적 상위 10품목에 따르면 이와 같았다.

한국화이자제약의 '프리베나13주'가 7394만달러, 한국엠에스디의 '가다실9프리펄드시린지' 6130만달러, 한국화이자제약의 '리피토정10밀리그램' 5913만달러, 암젠코리아의 '프롤리아프리펄드시린지' 4998만달러 순이었다.

또 상위 10위권에는 한국아스트라제네카의 '타그리소정80밀리그램' 4932만달러, 바이엘코리아 '아릴리아주사' 4581만달러, 한국엠에스디 '키트루다주' 4576만달러, 한국아스텔라스제약의 '프로그랍캅셀1밀리그람' 4461만달러, 길리어드사이언스코리아 '비리어드정' 4411만달러 순이었다. 

프리베나13주, 가다실9프리펄드시린지, 리피토정10밀리그램 순



한국로슈의 '아바스틴주'가 지난해 국내로 수입된 의약품 중 최고액을 달렸다.

9032만달러를 수입해 여타 품목을 뒤로 했다.

식약처의 완제의약품 수입실적 상위 10품목에 따르면 이와 같았다.

한국화이자제약의 '프리베나13주'가 7394만달러, 한국엠에스디의 '가다실9프리펄드시린지' 6130만달러, 한국화이자제약의 '리피토정10밀리그램' 5913만달러, 암젠코리아의 '프롤리아프리펄드시린지' 4998만달러 순이었다.

또 상위 10위권에는 한국아스트라제네카의 '타그리소정80밀리그램' 4932만달러, 바이엘코리아 '아릴리아주사' 4581만달러, 한국엠에스디 '키트루다주' 4576만달러, 한국아스텔라스제약의 '프로그랍캅셀1밀리그람' 4461만달러, 길리어드사이언스코리아 '비리어드정' 4411만달러 순이었다. 


의약품 수입 많이한 제약사...엠에스디 1위, 화이자 2위

지난해 기준...노바티스, 로슈, 아스트라제네카, 베링거인겔하임 순



의약품 수입 많이한 제약사는 어디일까.

식약처의 지난해 의약품 수입실적 현황에 따르면 한국엠에스디가 515,743천달러로 전년 430,729천달러에 비해 19.7% 증가해 가장 많은 수입을 했다.

화이자제약이 2위였다. 510,042천달러로 전년 438,148천달러에 비해 16.4% 늘었다.







노바티스가 3위로 317,989천달러를 기록해 전년 305,421천달러에 비해 4.1% 증가했다.

이밖에 한국로슈가 293,370천달러로 전년대비 -0.9%였다. 한국아스트라제네카는 260,585천달러로 전년대비 19.9% 증가했다.

한국베링거인겔하임 225,152천달러, 사노피-아벤티스코리아 185,470천달러, 글락소 184,116천달러, 국내 기업인 한독이 175,065천달러로 상위 10위내 유일하게 목록에 올랐다.

바이엘코로아가 169,994천달러였으나 전년대비 -19.9%로 저조했다. 



옵디보, 유럽서 식도ㆍ위식도접합부 암 보조요법으로 승인


무병 생존기간 연장 입증...면역항암제 중 최초



브리스톨마이어스퀴브(BMS)가 유럽에서 면역항암제 옵디보(성분명 니볼루맙)를 식도암과 위식도접합부 암 환자를 위한 보조요법으로 추가 승인 받았다.


▲ 옵디보는 선행 화학방사선요법 및 완전 절제술을 받은 식도암 또는 위식도접합부 암 환자의 보조요법으로서 효능을 입증했다.


브리스톨마이어스스퀴브는 지난달 30일(현지시각) 유럽 집행위원회(EC)가 옵디보를 선행 항암화학방사선요법(CRT) 이후 잔류 병리학적 질환이 있는 성인 식도암 또는 위식도 접합부(GEJ) 암 환자의 보조요법으로 승인했다고 발표했다.

이 승인은 임상 3상 CheckMate –577 시험의 결과를 기반으로 한다.

옵디보는 선행 화학방사선요법 및 완전 절제 이후 1차 평가변수인 무병 생존기간(DFS)을 위약 대비 두 배가량 연장시킨 것으로 나타났다.

옵디보 치료군의 무병 생존기간 중앙값은 22.4개월이었으며 이에 비해 위약군은 11.0개월로 관찰됐다. 옵디보는 질병 재발 또는 사망 위험을 위약 대비 31%가량 감소시킨 것으로 분석됐다.

옵디보의 안전성 프로필은 이전에 보고된 연구 결과와 일치했다.

이 임상시험 결과는 작년 9월에 유럽종양학회(ESMO) 학술대회와 올해 6월에 미국임상종양학회(ASCO) 학술대회에서 발표됐다.

브리스톨마이어스스퀴브의 소화기암 개발 책임자 이안 왁스먼 박사는 “우리는 암 초기 단계에서 면역치료제 사용이 특정 환자의 재발을 막을 수 있다는 것을 입증했다”고 말했다.

이어 “BMS는 흑색종 환자의 치료를 위해 최초로 면역관문억제제를 보조요법으로 발매한 회사”라며 “미충족 수요가 높은 유럽 내 식도 또는 위식도접합부 암 환자에게도 최초로 보조요법을 제공하게 돼 기쁘다”고 밝혔다.

유럽 집행위원회의 결정은 유럽연합 회원국 27개국과 아이슬란드, 리히텐슈타인, 노르웨이에서 유효하다.

미국 식품의약국(FDA)은 앞서 올해 5월에 옵디보를 화학방사선요법 이후 잔류 병리학적 질환이 있는 환자에서 완전 절제된 식도 또는 위식도접합부 암에 대한 보조요법으로 승인한 바 있다.

아스텔라스, 미노비아와 미토콘드리아 세포치료제 개발 협력

미토콘드리아 질환 치료법 공동연구...개발 프로그램 가속화 목표



일본 아스텔라스제약이 이스라엘 생명공학기업 미노비아 테라퓨틱스(Minovia Therapeutics)와 미토콘드리아 세포치료제를 개발하기 위해 협력하기로 했다.


▲ 아스텔라스는 미노비아와 미토콘드리아 기능이상으로 인한 질환에 대한 세포치료제를 개발하기 위해 연구개발 제휴를 맺었다.


아스텔라스제약과 미노비아는 미토콘드리아 기능이상으로 인해 발생하는 질환에 대한 새로운 세포치료제 프로그램의 연구, 개발, 상업화를 위해 전 세계 전략적 제휴 및 라이선스 계약을 체결했다고 지난 30일 발표했다.

아스텔라스와 미노비아는 전략적 제휴를 통해 동종유래 미토콘드리아 세포치료제 프로그램의 생성을 가속화하기로 했다.

양사는 아스텔라스의 독자적인 유전자 조작, 유도만능줄기세포에서 유래되고 미노비아의 독자적인 미토콘드리아증강치료(MAT) 플랫폼 기술로 증강된 세포로 구성돼 있는 세포치료제 프로그램 후보를 공동으로 연구할 계획이다.

이러한 프로그램의 목표는 건강한 미토콘드리아 이식을 통해 환자의 조직을 회복시킴으로써 미토콘드리아 기능이상으로 인한 질병을 치료하는 것이다.

미노비아는 미토콘드리아 이식을 활용해 환자의 병든 세포에 건강한 미토콘드리아를 전달하는 방식의 미토콘드리아 세포치료제 분야에서 선도적인 기업이다.

미노비아의 고유 MAT 기술 플랫폼은 환자의 세포를 분리해 건강한 공여자로부터 얻은 건강한 미토콘드리아를 삽입한 이후 환자에게 재주입하는 세포치료제 기술이다. 현재 미노비아는 미토콘드리아 질환에 대한 MAT의 연구, 개발, 임상시험을 진행 중이다.

아스텔라스는 미국 자회사인 아스텔라스재생의학연구소(AIRM)와 유니버설셀(Universal Cells)을 통해 만능줄기세포에서 파생된 동종유래, 기성품 형태의 차별화된 세포치료제 프로그램을 발전시키고 있다.

아스텔라스는 미노비아와의 새로운 협력이 미토콘드리아 생물학 분야에서 자사 역량을 확대한다고 설명했다. 아스텔라스는 이 분야 사업을 위해 2017년에 미토브리지(Mitobridge), 2020년에 난나 테라퓨틱스(Nanna Therapeutics)를 인수한 바 있다.

미노비아의 나탈리 이브기-오하나 최고경영자는 “우리는 아스텔라스와 미토콘드리아 과학에 대한 열정과 새로운 치료법이 필요한 환자를 위한 노력을 공유한다”며 “이 파트너십이 미토콘드리아 기능이상으로 인한 미토콘드리아 질환을 앓는 많은 환자를 위한 기성품 형태의 동종유래 세포치료제 프로그램의 개발을 가속화하는데 중요하다고 믿는다”고 말했다.

아스텔라스의 최고전략책임자 및 최고재무책임자인 오카무라 나오키 대표이사 겸 부사장은 “아스텔라스는 미토콘드리아 생물학을 미충족 의료 수요가 높은 환자를 위한 치료법을 개발하기 위한 자사 연구개발 전략의 주요 중점분야 중 하나로 설정했다”며 “미노비아와의 전략적 협력은 근본적인 미토콘드리아 기능이상을 동반한 질환이 있는 환자를 위한 치료 옵션 파이프라인을 가속화하고 확대할 것이다”고 밝혔다.

계약 조건에 따라 미노비아는 아스텔라스로부터 2000만 달러의 현금을 선불로 받게 된다. 아스텔라스가 미노비아와의 공동 연구 프로그램을 통해 나온 제품 후보물질을 개발하고 상업화할 경우 미노비아는 개발, 승인, 상업화 관련 마일스톤으로 제품 당 최대 4억2000만 달러를 받을 수 있다.

3개 치료제 ‘혈관염’ 연관성 새로 발견 

미라베그론, 소발디, 오페브 불균형적 보고돼 

 소발디 등 3개 치료제가 약물감시 데이터 마이닝 결과 항중성구세포질항체(ANCA)-관련 혈관염과 연관성이 발견됐다고 프랑스 캉 대학 병원 연구진이 최근 관절염 및 류마티스학 저널에 발표했다.

연구진이 WHO의 약물감시 데이터에 대해 데이터마이닝 분석을 실시한 결과 미라베그론, 소발디, 오페브가 약물 연관 ANCA 관련 혈관염(DA-AAV)를 일으킬 수 있는 것으로 새롭게 나타났다.

아울러 기존부터 관련성이 의심됐던 히드랄라진, 프로필치오우라실, 티아마졸(thiamazole), 미노사이클린, 카르비마졸도 DA-AAV 보고가 불균형적으로 높게 발생해 연관성을 한층 강화시켰다.

이에 대해 연구진은 AAV가 경미할 경우 의심되는 약물을 중단하는 것만으로도 환자를 치료할 수 있다며 이들 약물 처방 시 주의를 기울여야 된다고 조언했다.

연구진이 분석한 안전성 보고 483명 가운데 71.2%는 여성이었으며 중간 발생 연령은 62세였고 중간 발생 시기는 약물 개시 후 9개월째인 것으로 파악됐다.

또한 보고된 케이스 중 98%가 중증인 가운데 8.9%는 치사적이었던 것으로 드러났다.

단 연구진은 데이터 마이닝은 AAV와 같은 희귀한 사건과 관련된 약물 안전성을 자동으로 감지해 주었을 뿐 이와 같은 연관성이 곧 인과관계를 뜻하는 것은 아니라고 덧붙였다.

이밖에도 앞서 페니실라민, 독감 백신, 알로푸리놀, 리팜핀, 페그인터페론 알파-2b, 몬테루카스트, 로수바스타틴 등 7개 치료제가 AAV와 연관성이 보고된 바 있다.


미 델타 변이 전염력 수두 급...영 3차 접종 결정 

CDC 백신 접종 국가적 의무 계획 무, 락다운도 없을 것 

[의학신문·일간보사=김자연 기자] 미국 CDC가 코로나19 델타 변이의 전염력이 수두와 비슷한 수준으로 강하다고 밝힌 가운데, 영국에서는 전문가들이 시간이 흐르면서 백신의 효과가 약화될 가능성이 높다고 전망하며 3차 접종이 결정됐다.

CDC는 전염력이 높은 델타 변이로 인해 코로나19에 대한 전쟁이 바뀌었다며 의료진에 대한 백신 접종 의무화와 전체 마스크 착용을 권고했다.

CDC가 공개한 내부 문서에 따르면 델타 변이의 감염력은 감기나 독감보다도 훨씬 더 강력하며 수두와 비슷한 수준인 것으로 파악됐다. 이와 관련, WHO도 델타 변이가 기존 변이에 비해 50% 더 전염력이 높다고 밝혔다.

아울러 백신을 접종받은 사람은 감염될 가능성이 더 낮긴 하지만, 일단 델타 변이로 돌파 감염되면 접종받지 않는 사람과 마찬가지로 다른 사람을 감염시킬 수 있다.

다만 CDC는 백신을 접종받지 않은 사람은 중증으로 가거나 사망할 위험이 백신 접종자에 비해 10배 이상이라고 밝혔다.

이와 함께 CDC는 최근 매사추세츠 집단 발발 사태 데이터도 발표했는데 매사추세츠에서 백신 접종 대상자의 69%가 백신 접종을 마친 가운데, 감염자의 3/4는 백신 접종을 완료한 것으로 파악됐다.

돌파감염자 중 79%는 기침, 두통, 인후통, 근육통, 열 등의 증상을 경험했으며 입원한 5명 중 4명이 백신 접종을 완료한 사람이었고 그 중 2명은 이미 기저 질환을 겪고 있었다.

덧붙여 CDC는 코로나19 백신 접종에 대해 민간 기관이나 연방 정부 일부의 의무화만 있을 뿐 국가적인 의무화는 없을 것이라고 밝혔다. 미국에서는 인구의 58%가 1회 이상 백신을 접종받았다.

아울러 앤서니 파우치 미국 국립 알레르기 전염병 연구소 소장도 델타 변이 감염 급증에도 불구하고 미국에서 락다운은 없을 것이라고 ABC 방송을 통해 언급했다.

그는 이미 상당수의 미국인이 백신을 접종받은 만큼 델타 변이 발발을 막을 정도는 아니어도 지난 겨울 만큼은 심하지 않을 것이라면서 이같이 밝혔다.

한편, 영국에서는 백신의 보호 효과가 시간에 따라 떨어질 가능성이 매우 높으므로 접종이 앞으로 수년간 지속돼야 할 수 있다고 학계의 저명한 바이러스학자 및 역학자로 이뤄진 정부의 응급 과학 자문 그룹(SAGE)이 발표했다.

그에 따르면 조기에 전체적인 접종을 벌인 영국과 이스라엘의 사례가 이를 지지한다. 이스라엘의 경우 백신의 감염 예방 효과가 반토막 나고 중증 질환 보호 효과도 다소 감소하자 60세 이상에 대해 3차 접종에 들어갔다. 다만 지금으로서는 취약자에 대한 최적 재접종 빈도에 대해 알지 못한다고 자문 그룹은 덧붙였다.

이에 따라서 영국 정부는 9월 6일부터 12월까지 50세 이상 및 면역이 억제된 사람을 대상으로 3200만도스 규모의 추가접종을 약국을 통해 실시할 계획이라고 텔레그라프가 보도했다. 또한 영국에서는 성인의 88%가 1차 접종을, 72%가 2차 접종까지 마쳤다.

이와 관련, 영국에서 코로나19 감염은 지난 7월 17일 일일 기록이 피크를 이룬 후 하락 추세를 보이고 있으며 지난 25~31일 사이에만 전주에 비해 33% 급감했다. 다만, 코로나19 감염 양성으로 나온지 28일 이내에 사망한 사람은 동기간 9.2% 증가했다.

이에 관해, 미국 FDA 전임 국장 스캇 고틀리브는 지난달 말 CBS 뉴스 인터뷰를 통해 미국은 감염률이 영국을 3~4주 뒤에 따라간다며 미국도 영국의 궤도를 따라서 2~3주 뒤면 고비를 넘길 것이라고 예상했다



EGFR 변이 비소세포폐암, 아형 따라 치료도 달라져야




처음 진단 단계부터 세밀하게 검진해
환자 개개인에 맞는 치료 전략을 세워야 한다.


2000년을 전후로 시작된 분자유전학의 눈부신 발전은 항암 치료에 르네상스를 열었다.

수술적 치료가 불가능한 말기암 환자라 하더라도 특정 유전자변이가 나타나는 경우 수술을 받은 환자들에 못지않은 생존 기간과 삶의 질을 기대할 수 있게 된 것.

대표적인 사례가 상피세포성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 변이 양성 비소세포폐암이다.

2000년대 초반 첫 표적치료제가 등장한 이후 진화를 거듭, 과거 수개월에 불과했던 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)이 이제는 1년을 훌쩍 넘어섰고, 나아가 전체 생존기간(median Overall Survival, mOS)은 3년을 넘어섰다.

그러나 빛이 강하면 그늘도 깊은 법. 특정 유전자 변이에 치료제 개발이 집중되면서 상대적으로 소외된 암종의 치료 성적은 여전히 답보 상태에 머물러 있다.

동일한 비소세포폐암 내에서도 EGFR이나 ALK 등 강력한 표적치료제들이 개발된 유전자 변이가 있는 경우 생존기간이 크게 개선됐지만, 그렇지 않은 경우에는 여전히 부작용 부담이 큰 항암화학요법(세포독성 항암제)에 의존하고 있다.

뿐만 아니라 동일한 유전자 변이 내에서도 아형에 따라 치료성적이 크게 엇갈리고 있다.

표적치료제가 3세대를 넘어 4세대로 넘어가고 있는 EGFR 변이 내에서도 EGFR 엑손(Exon) 19 결실 변이나 엑손 21 치환 변이가 있는 경우가 아니라면 실상 치료성적은 EGFR 음성 비소세포 폐암과 크게 다르지 않다.

EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 치환 변이에 작용하는 기존의 표적치료제들로는 이외의 아형에서 항암화학요법보다 나은 성적을 기대할 수 없었던 것.

그러나 최근, EGFR 유전자 변이의 또 다른 아형인 엑손 20 삽입 변이에 대항할 효과적인 표적치료제들이 등장, 다시 한 번 패러다임 변화를 예고하고 있다.

이제는 유전자 변이뿐 아니라 아형까지 고려해 환자들에게 최선의 결과를 제공할 수 있는 최적의 치료 전략을 세워야 한다는 것.

이와 관련, 의약뉴스는 폐암 분야 국내 최고 권위자로 꼽히는 박근칠 교수(삼성서울병원 혈액종양내과)를 만나 엑손 20 삽입 변이를 중심으로 표적치료의 패러다임 변화와 이에 따른 과제를 조명했다.



▲ 최근, EGFR 유전자 변이의 또 다른 아형인 엑손 20 삽입 변이에 대항할 효과적인 표적치료제들이 등장, 다시 한 번 패러다임 변화를 예고하고 있다.이제는 유전자 변이뿐 아니라 아형까지 고려해 환자들에게 최선의 결과를 제공할 수 있는 최적의 치료 전략을 세워야 한다는 것.이와 관련, 의약뉴스는 폐암 분야 국내 최고 권위자로 꼽히는 박근칠 교수(삼성서울병원 혈액종양내과)를 만나 엑손 20 삽입 변이를 중심으로 표적치료의 패러다임 변화와 이에 따른 과제를 조명했다.




◇폐암 환자 중 40~60%에서 나타나는 EGFR 변이, 표적치료제로 치료성적 향상
2000년대 들어 표적치료제와 면역항암제가 연이어 등장하면서 폐암의 치료 성적은 비약적으로 개선됐다.

발생 빈도가 높고 예후도 좋지 않은 폐암을 중심으로 치료제 개발이 집중되면서 폐암 환자의 생존기간이 가파르고 상승하고 있는 것.

특히 치료제의 발전이 가장 빠르게 이루어지고 있는 분야 중 하나가 EGFR 변이 비소세포폐암이다.

2000년대 초반 첫 표적치료제가 등장한 이후 최근에는 4세대로 접어드는 등 발전을 거듭하고 있다.

이와 관련 박근칠 교수는 “같은 말기 폐암 환자라도 환자 개개인마다 체질이 다르기 때문에 정형화된 치료법을 사용하는 것이 아니라 맞춤 치료, 표적 치료를 시행한다”면서 “10-20년 전부터 이러한 맞춤 치료나 표적 치료가 더욱 발전하면서 부작용은 줄이고 치료 확률을 높여 최근 암치료법의 중요한 근간을 이루게 됐다”고 소개했다.

또한 “맞춤 치료, 혹은 표적 치료에 사용되는 유전자 중 하나가 ‘EGFR’이라고 부르는 ‘상피세포 성장인자 수용체’”라면서 “일반인들에게 다소 생소한 개념이겠지만, EGFR 유전자 변이는 우리나라, 일본, 중국 등 동양인에서 상대적으로 많이 나타나는 것으로 알려져 있으며, 전체 폐암 환자 중 적게는 40%, 많게는 60%에서 발견된다”고 설명했다.

이어 “이러한 유전자(EGFR) 변이를 지닌 폐암 환자들을 위한 표적치료제가 1세대부터 3세대까지 개발됐다”며 “이러한 표적치료제는 발생률이 높은 동양인 환자에서 많이 사용되고 있으며 효과에 대한 기대치도 높은 편”이라고 부연했다.

특히 그는 “EGFR 변이 비소세포폐암은 수많은 아형이 존재하는데, 가장 흔히 알려진 아형은 EGFR 변이 비소세포폐암의 약 85~90% 정도를 차지하는 엑손 19 결실과 엑손 21 치환 변이이며, 이를 ‘전형적 EGFR 변이’라고 칭한다”면서 “전형적 EGFR 변이 양성 비소세포폐암에서는 표적 치료제가 3세대를 넘어 최근에는 4세대까지 활발히 개발되고 있으며, 치료성적도 상당 수준 향상됐다”고 덧붙였다.


◇EGFR 변이에도 다양한 아형 존재, 아형 따라 예후도 달라
실제로 최근 전형적 EGFR 변이(엑손 19 결실 또는 엑손 21 치환 변이) 양성 4기 비소세포폐암 환자의 생존기간은 3년을 넘어섰다.(중앙값 기준)

하지만 전형적 EGFR 변이 이외에 나머지 10~15% 정도를 차지하는 비전형적 EGFR 변이 환자의 치료성적은 크게 달라지지 않았다.

가장 대표적인 사례가 ‘엑손 20 삽입 변이(EGFR exon 20 insertion mutation)’다. 비전형적 EGFR 변이 가운데 가장 흔한 아형이지만, 기존의 표적치료제들로는 효과를 기대하기 어려웠다.

이와 관련, 박 교수는 “전형적 EGFR 변이 외에 나머지 10-15% 정도를 차지하는 비전형적 EGFR 변이 중 가장 흔하게 나타나는 것이 엑손 20 삽입 변이”라면서 “EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암은 EGFR 변이 비소세포폐암 중 약 4~12% 정도를 차지하는 것으로 보고되고 있으며, 전체 선암에서는 약 0.1~4% 정도에서 보고된다”고 소개했다.

또한 “우리나라에서는 비소세포폐암 환자 중 약 1~2%가 엑손 20 삽입 변이로 진단된다”면서 “전형적인 엑손 19 결실 변이가 약 40-45%, 엑손 21 치환 변이가 약 30-35% 정도 나타나는 것과 비교하면 발생 빈도가 상당히 낮다”고 설명했다.

반면 “각 변이에 대한 환자의 임상적 특징은 큰 차이가 없다”면서 “엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자도 전형적 EGFR 변이 비소세포폐암 환자처럼 동양인 환자가 상대적으로 많고, 여성, 비흡연자, 선암 환자에서 많이 발생하는 것으로 알려져 있다”고 부연했다.

그러나 그는 “엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암은 전형적 EGFR 변이와 비교해 생물학적 성상이 달라 지금까지 개발된 1~3세대 표적 치료제에 대한 효과가 미진한 편”이라며 “그간 의료계에서 정복하지 못해 아쉬움이 있던 영역으로, 기존 표적 치료제에 대한 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암의 치료 효과는 약 7~8% 정도에 불과하다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “EGFR 엑손 20 삽입 변이가 단독으로 발생할 수도 있고, 다른 EGFR 변이와 함께 동시에 발생할 수도 있다”면서 “일반적으로 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 단독으로 발생할 경우, 동시에 변이가 발생하는 경우보다 예후가 더 불량한 편”이라고 강조했다.

그럼에도 불구하고 “지난 15년 동안 많은 EGFR 변이 비소세포폐암 치료제들이 개발됐지만 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암에는 효과적인 치료옵션이 없었다”면서 “다행스럽게도 최근 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암의 생물학적 기전이 더 명확히 밝혀지고 새로운 치료제도 개발되면서 치료에도 희망이 보이기 시작했다”고 전했다.


◇아미반타맙ㆍ모보서티닙, 엑손 20 삽입 변이 양성 비소세포폐암에 희망
전형적 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 치료제들이 3세대를 넘어 4세대로 접어들고 있는 것과는 달리, 비전형적 EGFR 변이 양성 비소세포폐암에서는 여전히 고식적 독성항암제가 표준요법으로 자리하고 있다.

엑손 20 삽입 변이 양성 비소세포폐암에서는 전형적 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 치료제들의 성적이 독성항암제에 미치지 못했던 것.

박 교수는 “처음에는 같은 EGFR 계열의 유전적 변이이기 때문에 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암도 엑손 19 결실 및 엑손 21 치환 변이 비소세포폐암과 마찬가지로 기존 표적 치료제에 효과가 있을 것이라는 기대가 있었다”면서 “그러나 불행하게도 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에서는 기존 표적 치료제의 효과가 좋지 않았다”고 전했다.

이어 보다 구체적으로 그는 “여러가지 연구가 진행됐지만 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암에서 1~3세대 표적치료제의 효과는 10% 이내”라며 “반면, 기존 항암제는 적어도 30% 이상 반응을 보이기 때문에 현재까지의 치료 성적은 고식적 항암화학치료제가 더 좋다”고 설명했다.

나아가 “쉽게 설명하자면, 같은 엄마 뱃속에서 나온 형제여도 성격이 각기 다르듯 EGFR도 변이 부위에 따라 생물학적 성상이 달라 치료 결과가 다르게 나타날 수 있다는 것”이라며 “(전형적 EGFR 변이와는 달리) EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 치료의 첫 번째 원칙은 표적 치료제가 아닌 기존의 고식적 항암제를 쓰는 것”이라고 부연했다.

이 가운데 최근 미국 FDA는 엑손 20 삽입 변이 양성 비소세포폐암 환자를 위한 치료제로 얀센의 아미반타맙(제품명 라이브레반트)을 승인한데 이어 다케다의 모보서티닙을 우선심사대상으로 지정했다.

이에 따라 이전까지 마땅한 표적치료제가 없어 독성항암제에 의존해야 했던 엑손 20 삽입 EGFR 변이 앙성 비소세포폐암 환자들에게도 새로운 희망이 생겼다.

특히 아미반타맙은 엑손 20 삽입 변이 뿐 아니라 c-Met을 동시에 억제하는 이중 항체로, 초기 단계부터 국내 연구진이 개발을 주도했으며, 국산 신약인 3세대 EGFR 표적치료제 렉라자(성분명 레이저티닙)과의 병용요법으로도 주목을 받고 있다.

박 교수는 “현재까지 (엑손 20 삽입 변이 관련) 치료제 개발 연구가 많이 진행됐지만, 그 중에서 임상연구 단계를 넘어 미국 FDA 혁신 신약으로 선정되고, 긴급사용승인을 받은 치료제가 두 가지”라며 “그 중 하나가 얀센에서 개발한 아미반타맙이라는 치료제로, EGFR과 c-Met 유전자에 대한 이중항체 항암제이고, 다른 하나는 다케다에서 개발한 표적치료제 모보서티닙”이라고 소개했다.

이어 “표준 치료에 실패한 환자를 대상으로 2차, 3차 치료에서 약 40~45%의 객관적 반응률을 확인했다”면서 “두 가지 치료제(아미반타맙과 모보서티닙)에 대한 직접 비교 연구는 없지만 비슷하게 40~45%의 반응률을 보이고 있다”고 설명했다.

나아가 “일반적으로 2차나 3차 치료에서의 항암제의 반응률은 약 10% 정도에 불과한데, 2차 이상 치료에서 40~45%의 반응률을 확인한 것은 매우 고무적”이라며 “특히 아미반타맙은 우리나라 연구자들이 주도적으로 개발한 약제라는 측면에서 자랑스럽다”고 의미를 부여했다.


◇PCR로 검출하기 어려웠던 엑손 20 삽입 변이, NGS로 검출 가능
이제 엑손 20 삽입 변이를 시작으로 비전형적 유전자 변이에서도 효과적인 치료제들이 등장하고 있는 만큼, 익숙한 변이에 초점을 맞췄던 치료 전략도 수정이 필요하다는 지적이다.

특히 차세대 염기서열 분석법(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)을 활용하면 잘 알려지지 않은 희귀 변이까지도 검출할 수 있어 보다 적극적으로 활용해야 한다는 것이 박 교수의 설명이다.

그는 “그간 EGFR 변이 진단 기법에 대한 연구들은 상대적으로 발생 빈도나 관심이 높은 엑손 19 결실 변이나 엑손 21 치환 변이 쪽에 집중됐다”면서 “이에 따라 전형적 EGFR 변이에 대한 진단 기법이나 관련 기술은 많이 발전해 정확하게 발견할 확률이 높지만, 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암처럼 발생 빈도가 낮은 유전자 변이는 더 세밀한, 쉽게 말해 그물망이 더 촘촘해 미세한 변이도 높은 확률로 검출할 수 있는 진단 기법이 필요하다”고 전제했다.

그러나 “기존에는 유전자 변이를 진단하기 위해 유전자 증폭 기법이라 불리는 PCR 기법을 사용해왔다”면서 “일반적으로 많이 사용하는 PCR 기법은 잘 알려진 유전자 변이의 경우 약 1%까지 세밀하게 잡아내지만, 엑손 20 삽입 변이와 같이 환자 수가 적고 잘 알려지지 않은 변이는 정확하게 검출해내기에 어려움이 있다”고 지적했다.

그 이유로 “PCR 기법을 통해 유전자 변이를 검출하기 위해서는 특정 유전자를 증폭시키는 ‘프라이머(Primer)’를 디자인해야 하는데, 엑손 20 삽입 변이는 변이의 종류만 60여 가지에 환자 수도 적기 때문에 기업이나 연구자가 해당 변이에 대한 프라이머를 일일이 디자인하기에는 현실적으로 제약이 있다”고 부연했다.

하지만 “다행스럽게도 NGS가 도입되면서 이러한 어려움이 많이 해소됐다”며 “NGS가 도입되면서 유전자 변이의 시퀀스를 모르거나, 알려지지 않은 희귀한 변이인 경우에도 세밀한 변이 검출이 가능해졌다”고 강조했다.

특히 그는 “엑손 20 삽입 변이를 포함한 다양한 종류의 변이를 한 번에, 그리고 보다 정밀하게 검출 가능한 것이 NGS의 강점”이라며 “NGS는 임상 현장에서 점점 더 많이 도입되고 있는 추세이고, NGS를 이용한 정밀하고 빠른 유전자 변이 검출로 환자의 맞춤 치료 기회를 더 많이 확보할 수 있다”고 역설했다.



◇처음부터 세밀하게 검진해 환자 개개인에 맞는 치료 전략 세워야
적절한 검사법과 효과적인 치료제가 있다면 되도록 적기에 환자를 찾아내 적절하게 치료하는 것은 당연한 과제다.

박 교수는 처음 진단 단계부터 NGS를 활용해 유전자 변이를 세밀하게 찾아내서 그에 맞는 치료를 해야 한다고 강조했다.

그는 “요즘은 EGFR뿐만 아니라 ALK, KRAS 등 유전자 변이 인자가 다양해졌는데, 순차적으로 개별 유전자 분석을 진행할 경우 추후 검사할 수 있는 조직이 남아있지 않거나 전체 검사에 시간이 많이 소요돼 검사 결과를 기다리는 동안 환자의 병이 진행할 우려가 있다”고 지적했다.

따라서 “가능한 신속하게 환자 개인의 체질을 분석해 유전자 변이가 발견될 경우 적절한 표적 치료법을 시행해야 한다”며 “1차 치료 시점부터 NGS를 조기 고려하는 것이 좋다”고 역설했다.

특히 박 교수는 “우리나라는 EGFR 변이 확률이 높다고 알려진 비흡연, 여성 폐암 환자가 많고, 환자 수도 지속 증가하고 있다”면서 “폐암은 남녀 공히 국내 암 사망률 1위 질환이기 때문에 국민 보건 측면에서도 그 중요성을 간과할 수 없으며, 따라서 폐암 환자를 위한 좋은 검사법이 있다면 조기부터 적극적으로 시행해야 한다”고 목소리를 높였다.


▲ 박근칠 교수는 “의료진의 입장에서는 폐암 환자들이 맞춤 치료를 통해 생존기간을 연장하면서 부작용을 줄이고, 삶의 질을 최대한 유지할 수 있게 되기를 바란다”면서 “이를 위해서는 처음 진단 단계부터 유전자 변이 등을 세밀하게 검진하고 분석해 환자 개개인에 맞는 치료 전략을 세워야 하며, 말기 폐암 환자들이 치료를 빠르게 단념하지 않고 희망을 끈을 놓지 않도록 의료진과 각 정부 부처가 노력을 경주해야 한다”고 당부했다.


또한 “환자에게 어떤 변이가 있는지 알 수 없는 상황이라면 처음 치료를 시작할 때부터 적극적으로 진단해 변이를 하나라도 더 발견하고, 그에 맞는 최선의 치료를 시행해 치료 성적 개선을 기대해볼 수 있다”면서 “따라서 장기적 관점에서 보면, NGS의 조기 시행이 보험재정 절감 측면에서도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다”고 재차 강조했다.

이에 “처음부터 NGS와 같이 다양한 유전자 변이를 세밀하게 검출할 수 있는 진단 기법을 적극적으로 도입하고 올바른 치료 옵션을 선택해 치료 성적을 개선하는 것이 중요하다”고 역설했다.

나아가 그는 “의료진의 입장에서는 폐암 환자들이 맞춤 치료를 통해 생존기간을 연장하면서 부작용을 줄이고, 삶의 질을 최대한 유지할 수 있게 되기를 바란다”면서 “이를 위해서는 처음 진단 단계부터 유전자 변이 등을 세밀하게 검진하고 분석해 환자 개개인에 맞는 치료 전략을 세워야 하며, 말기 폐암 환자들이 치료를 빠르게 단념하지 않고 희망을 끈을 놓지 않도록 의료진과 각 정부 부처가 노력을 경주해야 한다”고 당부했다.




티쎈트릭+아바스틴, 희귀질환도 접수하나? 


 

5년 생존율 20% 미만 악성복막중피종에 효과...ORR 40%
12.8개월 동안 반응...연구팀 "미충족수요 해결 기대"


이미지 출처 : 게티이미지뱅크
이미지 출처 : 게티이미지뱅크

[메디칼업저버 양영구 기자] PD-L1 면역항암제 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)과 VEGF(혈관내피성장인자) 저해제 아바스틴(베바시주맙) 병용요법이 희귀질환 영역까지 접수할지 관심이 모인다.

최근 간세포암(HCC) 1차 치료제로 이름을 올린 티쎈트릭+아바스틴 병용요법이 희귀질환인 악성복막중피종(MPeM)에서도 효과를 보였기 때문이다.

MPeM은 희귀질환이면서 공격적인 악성 종양으로 알려진다. 5년 생존율은 20% 미만으로 알려진다.

MPeM은 젬시타빈과 같은 세포독성 화학요법을 치료법으로 사용하고 있지만, 반응률은 10% 미만으로, 미충족수요 해결이 끊임없이 요구되는 질환이기도 하다.

 

티쎈+아바, MPeM 환자서 ORR 40%

MPeM은 새로운 치료 옵션이 필요한 분야다.

면역관문억제제(ICI)는 여러 연구에서 악성흉막중피종(MPM)에 효과를 보였지만, MPeM 환자는 제외돼 제한점이 있었다. 

MPeM 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 키트루다(펨브롤리주맙)는 20%의 ORR을 보였지만 현재는 면역억제제는 MPM 환자에서만 사용 가능하다.

이에 미국 MD앤더슨 Kanwal Raghav 박사 연구팀은 면역억제제와 VEGF 저해제를 병용하면 면역억제제의 반응을 증가시킬 수 있을 것이란 가설을 세우고 진행성 또는 절제 불가능 MPeM 환자를 대상으로 티쎈트릭+아바스틴 병용요법의 효능과 안전성을 평가하는 연구를 진행했다. 

이 임상2상 연구 결과는 Cancer Discovery 7월 14일자 온라인판에 게재됐다.

연구에는 2017년 3월 30일부터 2019년 2월 12일까지 20명의 환자가 등록됐다. 이들 모두는 이전에 백금-페메트렉시드 화학요법을 받았고, 40%(n=8)는 아바스틴 치료를 받았다. 다만, 백금-페메트렉시드 화학요법에 대한 불내성을 보였다.
연구팀은 RECIST 버전 1.1에 따른 객관적반응률(ORR)을 1차 목표점으로 설정, 23.5개월(중앙값) 동안 이들을 추적관찰 했다.

연구 결과, 티쎈트릭+아바스틴 치료군의 ORR은 40%를 나타냈다(95% CI 19.1-64.0).

연구팀은 "티쎈트릭+아바스틴은 MPeM 환자에서 유망한 결과를 보였다"며 "이 질환의 미충족 수요를 해결해줄 것"이라고 말했다.

 

12.8개월간 반응 지속...1년 무진행생존율 61%

특히 티쎈트릭+아바스틴 병용요법은 지속적인 약물 반응을 보였다.

반응지속기간(DoR) 중앙값은 12.8개월을 보였는데, 반응한 8명의 환자 중 6명은 10개월 동안 반응이 지속됐다.

또 무진행생존기간(PFS)은 17.6개월(95% CI 9.1-NR)을 보였는데, 1년 무진행생존율과 1년 전체생존율은 각각 61%(95% CI 35-80), 85%(95% CI 60-95)를 나타냈다.

모든 등급의 치료관련 이상반응(TRAE)은 85%에서 보고됐는데, 3등급 치료관련 이상반응은 10명에서 발생했다.

가장 흔한 치료관련 이상반응은 고혈압과 빈혈이었고, 2명의 환자는 코르티코스테로이드로 관리됐다. 치료 중단이 필요한 3등급 면역관련 이상반응은 췌장염과 단백뇨가 있었다.

연구팀은 "이번 연구는 MPeM에 대한 중요한 임상적 의미를 갖고 있는 만큼 티쎈트릭+아바스틴 병용요법은 의미있는 치료 옵션으로 간주돼야 한다"고 평가했다.



글로벌제약사, 약물재창출에 속도낸다


안구건조제, 금연치료제 등 약물재창출로 새로운 영역 시도

코로나19(COVID-19)로 인해 약물재창출(drug repurposing)이 다시 한 번 관심을 끌고 있다.

약물재창출이란 약물 재활용 또는 신약 재창출이라고도 불린다. 이미 시판되고 있으며 안전성이 입증된 약물 또는 임상시험에서 안전하지만 효능이 충분히 입증되지 않아 허가받지 못한 약물을 대상으로 새로운 적응증을 규명하는 신약개발 방법 중 하나다.

1. 국내 제약사들도 너도나도 약물재창출

2. 글로벌 제약사들의 약물재창출






코로나19로 약물재창출이 다시 부각됐지만, 이미 글로벌 제약사들은 이 분야에 많은 투자를 하고 있다.

금연 치료제가 안구건조증에 효과를 보이거나, 류마티스 관절염 치료제가 원형탈모에 효능을 보이는 등 생각지 못했던 분야에서 결과물을 내고 있다.

눈에 띄는 것은 금연 치료제인 바레니클린의 안구건조증 치료제로의 변신이다. 최근 미국 오이스터 포인트 파마사가 바레니클린을 비강에 뿌려 안구건조증을 치료하는 치료제(OC-01)로 사용하기 위한 ONSET-2 임상3상 결과를 발표했다.

미국 터프츠의대 Michael Raizman 연구팀은 OC-01의 유용성을 평가하기 위해 눈물 분비 정도를 측정하는 쉬르머(Schirmer ) 지수가 10mm 이하이면서 안구표면장애지수(OSDI) 23 이하인 환자를 대상으로 연구를 진행했다. 연구팀은 OC-01을 하루에 두 번 투약하는 ▲0.6mg/mL군(n=255)? ▲1.2mg/mL군(n=242) ▲대조군(n=248)으로 무작위로 배치했다.

그 결과 OC-01군이 4주 이후 쉬르머 지수는 물론 안구건조를 평가하는 EDS(eye dryness score)의 평균 변화가 대조군보다 유의미하게 향상됐다. 구체적으로 살펴보면 0.6mg/mL군의 쉬르머 지수는 11.3, EDS는 -19.8이었다. 1.2mg군의 쉬르머 지수는 11.5, EDS는 -22.2였다.

대조군은 각각 6.3, -15.4였다. OC-01을 처방받은 모든 군에서 재채기가 있었지만, 이 중 12%에서만 부작용이 발생했다. 이는 대조군과 비슷한 수치였다. 눈이 타는 듯하거나 쏘는 듯한 느낌을 보고한 환자는 없었다.

이번 연구는 앞선 임상1상과 2상보다 샘플 사이즈를 더 크게 했고, 특히 중등도~중증 환자를 대상으로 분류했다는 점에 주목할 만하다.

연구팀은 "중등도~중증 환자를 대상으로 한 OC-1 치료군에서 유의미하게 증상이 향상됐다"며 "심각한 증상을 보인 환자군에서 EDS가 대조군 23.6, OC-01 치료군 31.6 점 향상됐다"고 말했다.

류마티스 관절염 치료제 올루미언트→원형탈모 치료제

탈모는 많은 성인의 골칫거리다. 뚜렷한 치료제도 없는 것이 현재 실정이다. 그런데 류마티스 관절염 치료제가 탈모에 효과가 있다면 탈모로 고생하는 사람들의 삶의 질을 높이는 일이 될 것이다.

최근 릴리의 올루미언트(바리시티닙)가 성인 중증 원형탈모에 효과가 있다는 임상연구 결과가 공개되면서 화제가 됐다. 올루미언트는 젤잔즈(토파시티닙)의 후발품목으로 JAK1과 3을 억제하는 젤잔즈와 달리 JAK1 및 2를 선택적으로 차단하는 약물이다. 이 같은 기대는 임상3상인 'BARVE-AA2'와 'BRAVE-AA1' 연구결과를 바탕으로 한다.

두 임상시험에서 연구팀은 올루미언트 2mg 또는 4mg을 1일 1회 복용한 그룹을 36주 차에 평가했는데, 그 결과 모발의 재성장(hair regrowth)이 대조군보다 통계적으로 유의미하게 나타났다.

올루미언트는 미국식품의약국(FDA)으로부터 원형탈모증 치료를 위한 혁신 치료제로 지정받았고, 회사 측은 올해 하반기기 적응증 추가를 신청할 것을 알려졌다. BRAVE-AA1 연구 최종 분석은 오는 8월 5일 완료된다.

혈액암 치료제 리툭산→신경정신루푸스 치료제

혈액암 치료제 리툭산(리툭시맙)의 변신도 예사롭지 않다. 최근 신경정신루푸스(NP SLE)에 리툭산이 다른 약제보다 효과가 있다는 논문이 발표됐다. 신경정신루푸스란 루푸스가 진행되면서 우울증, 뇌막염, 건강염려증, 건망증, 치매, 뇌졸중 등을 수반하는 질환이다.



이미지 출처: 게티이미지뱅크



리툭산은 난치성 루푸스에 안전성과 유효성을 보여왔지만 신경정신루푸스에 효과가 있다는 근거는 없는 상황이다. 이에 영국 맨체스터의대 Trixy David 연구팀이 신경정신루푸스 환자를 대상으로 생물학적 제제를 단기간 처방했을 때와 아자티오프린(azathioprine), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide) 등과 같은? 면역억제제를 투약했을 때를 비교했다. 연구에는 영국의 루푸스평가그룹생물학적제제등록(BILAG-BR) 데이터가 사용됐다.

연구결과 생물학적 제제인 리툭산을 투여받은 군이 면역억제제를 투여받은 군보다 BILAG-2004 점수와 질병활성도 점수 모두에서 앞섰다.

리툭산을 투여받은 환자군을 관찰했을 때 신경정신루푸스 BILAG A/B 점수는 50점에서 11점으로 감소했다. SLEDAI-2K도 6명 중 4명이 개선됐다.

BILAG란 SLE를 평가하는 지표로 전신증상, 피부점막계, 신경계 등 8개 항목으로 구성돼 있다. BILAG-2004는 검사실 소견이 빠지고, 안과와 위장관계 항목이 추가됐다.

SLEDAI(SLE Disease Activity Index)는 10일 동안의 질병 활성도를 평가하는 도구로 24개 항목으로 구성돼 있다. SLEDAI-2K는 발진, 탈모, 구강궤양 등이 존재하면 점수를 줄 수 있도록 한 버전이다.?

알츠하이머병 치료제 BI425B09→조현병 치료제

알츠하이머병 치료제가 조현병 치료제로 변신을 위한 준비도 한창이다. 베링거인겔하임은 알츠하이머병 치료제로 개발하던 'BI425809'를 조현병 치료제로 전환하면서 임상을 시작했다. 국내에서도 임상3상이 허가된 상태다.

BI425809는 GlyT1 억제제(glycine transporter-1 inhibitor)로 뇌에서 병리단백질인 아밀로이드, 타우를 제거하는 방식이 아닌 신경세포간의 신호전달을 회복시켜 주는 기전이다. 글라이신은 중추 신경계, 특히 척수, 뇌간, 시신경의 중추신경계에서의 신경전달억제물질이다. 과하게 증가하는 경우 발작 등이 일어난다고 알려져 있다.

연구팀은 조현병 환자에게 26주 동안 1일 1회 BI425809를 투여하고, 유효성과 안전성을 살펴보기 위해 무작위배정, 이중맹검, 대조군 연구를 전북대병원, 길병원, 서울대병원 등에서 진행할 예정이다.






코로나19로 다시 부는 약물재창출


코로나19(COVID-19)로 인해 약물재창출(drug repurposing)이 다시 한 번 관심을 끌고 있다.

약물재창출이란 약물 재활용 또는 신약 재창출이라고도 불린다. 이미 시판되고 있으며 안전성이 입증된 약물 또는 임상시험에서 안전하지만 효능이 충분히 입증되지 않아 허가받지 못한 약물을 대상으로 새로운 적응증을 규명하는 신약개발 방법 중 하나다.

1. 국내 제약사들도 너도나도 약물재창출

2. 글로벌 제약사들의 약물재창출



약물재창출이 눈길을 끄는 것은 경제성 논리 때문이다. 신약을 개발하려면 타깃 발굴, 후보 물질 스크리닝 및 최적화, 약리학적(Pharmacology) 평가, 약동학적(Pharmacokinetics) 평가, 제형 개발 등 여러 과정을 거치므로 10년 이상이 소요된다.

그런데 약물 재창출은 화합물 규명, 화합물 획득, 개발, 등록의 과정으로 신약개발이 3년 내에도 가능해 약물 개발 기간이 대폭 단축된다.

게다가 신약개발은 많은 기간이 소요됨에도 불구하고 성공률은 통상적으로 10% 이하다. 하지만 신약 재창출은 약물의 안정성이나 약동학과 관련된 위험성이 낮은 상태에서 시작하기 때문에 성공률이 좀 더 높은 강점이 있다. 즉 안정성 문제로 인한 위험성을 크게 줄여 신약개발의 성공 확률을 높인다.

신약재창출을 통한 개발에서는 약물의 론칭까지 드는 비용이 신약개발보다 80% 이상 절약이 되고, 성공률도 1.5배 높거나, 임상2상에 들어간 약물의 25%(일반적으로는 10%)가 시장에 론칭 된다는 보고들도 있다. 전문가들은 자금력과 인프라가 상대적으로 취약한 나라에 맞는 신약개발 방법일 뿐 아니라, 신약개발의 리스크를 줄일 방법이라고 입을 모은다.

다시 부는 약물재창출 바람

이런 이유로 코로나19가 유행하자 아스트라제네카, 길리어드, 사노피 등 세계적 기업이 기존의 제품을 활용한 코로나19 치료제 개발에 돌입했고, 이중 백신개발에 들어간 기업들도 많다.

국내 흐름도 비슷히다. 식품의약품안전처에 따르면 지난해 12월 20일 기준으로 코로나19 치료제 관련 국내 임상승인은 29건, 진행은 21건, 종료는 8건이었다. 또 백신 임상시험 승인 5건, 진행은 5건이었다.

코로나19 치료제 관련 약물재창출을 하겠다고 발표한 제약사는 약 6개다. 부광약품(레보비르), 신풍제약(말라리아 치료제 피라맥스), 일양약품(슈펙트), 종근당(나파벨탄), 대웅제약(호이스타, DWRX2003), 동화약품(DW2008S) 등이 임상시험을 하겠다고 발표했다.

하지만 1년 정도의 시간이 지난 현재 국내 제약사들의 약물재창출 성적표는 신통치 못한 상황이다. 대부분 임상시험을 중단했거나, 아직 임상2상에 머물러 있기 때문이다. 따라서 일각에서는 회사의 몸값 또는 주가 부양을 위해 약물재창출 임상시험을 홍보하는 것 아니냐는 비판이 나오고 있기도 하다.

익명을 요구한 이 분야 전문가는 국내 약물재창출은 쉽지 않을 것이라 내다봤다. 그는 "약물재창출의 리스크는 신약개발과 똑같다고 봐야 한다"며 "안전성이 입증된 약물로 다른 치료 목적의 유효성을 입증해야 한다. 그런데 국내 제약사들이 그 유효성을 입증하지 못하고 있다"고 말했다.

임상 실패를 선언하고, 손을 뗀 곳은 일양약품이다. 올해 3월 백혈병 치료제 슈펙트(성분명 라도티닙)로 코로나19 치료제를 개발하겠다던 계획을 포기한다고 발표한 것. 슈펙트는 일양약품이 개발한 국산 신약 18호 백혈병 치료제로 러시아에서 약물 재창출 방식으로 코로나19 치료제 개발에 도전했었다.







일양약품은 러시아 제약사 알팜(R-PHARM)과 슈펙트의 코로나19 치료 효과를 확인하기 위한 임상3상을 진행한 결과, 표준 권장치료보다 우수한 효능을 확인하지 못했다고 발표했다. 따라서 알팜은 러시아의 코로나19 환자 치료를 위한 슈펙트의 마케팅 승인 신청을 진행하지 않는다고 밝혔다.

약물재창출 참여 제약사들 성적표는?

GC녹십자도 마찬가지다. 항체를 이용해 만든 지'코비딕주'를 코로나19 치료제로 허가 요청했지만, 회사가 자진 취하했다.

회사 측은 국내 13개 임상시험기관에서 수행한 지코비딕주의 초기 2상 임상시험 결과를 바탕으로 국내 품목허가를 신청한 바 있다. 이에 식약처가 '코로나19 치료제 안정성·효과성 검증 자문단'과의 회의를 진행했고 치료효과를 확증할 수 있는 임상 결과를 추가 제출할 것을 권고했다. 하지만 GC녹십자는 심사 의견을 수용하고 신청한 품목허가를 자진 취하했다.

종근당도 마찬가지다. 나파벨탄 임상2상 진행 후 지난 3월 8일 식약처에 조건부 허가 신청을 했지만 유효성을 입증하지 못해 반려됐다.

그나마 위안이라면 부광약품과 대웅제약 정도다. 부광약품은 올해 지난 달 임상2상 환자 모집을 완료했다고 밝혔다. 부광약품이 진행하는 임상시험(CLV-203)은 경증부터 중등증까지의 환자들을 대상으로 세포배양 검사를 통해 코로나19 바이러스 감소량을 측정하는 방식이다.

부광약품 측은 이전에 중등증 환자 60명을 대상으로 실시한 CLV-201 임상시험에서 레보비르 투약군에서 위약군보다 바이러스가 감소하는 경향과, 고위험인 고혈압환자군에서 통계적으로 유의하게 바이러스가 감소하는 결과를 얻었다고 밝혔다.

레보비르는 한국인 코로나 환자로부터 분리한 바이러스에 대해 CALU-3 cell(인간 폐세포)과 VERO cell(원숭이 신장 세포)에서의 약효를 확인, 코로나19에 대한 용도 특허를 지난 2020년 8월 11일 등록했으며 국제특허(PCT)도 8월 5일 출원한 바 있다.

대웅제약은 경구용 코로나19 치료제로 개발 중인 코비블록의 임상2b상 투약을 최근 완료했다. 코비블록은 기존 호이스타정과 같은 성분의 의약품이다. 해당 임상은 경증 환자 300여 명을 대상으로 진행됐다. 대웅제약은 긍정적인 결과가 확보되면 올해 3분기 이내 조건부 허가를 신청과 임상3상 진행을 추진할 계획이다.



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