thinkpool

모든 세포가 가진 '염증 기억'어떻게 작동하는지

JUN-FOS 쌍둥이 전사인자가 이끄는 후성유전 기제 확인

미국 록펠러대 연구진, 저널 '셀 스템 셀'에 논문

논문

  면역계의 감염 대응에서 T세포와 B세포의 비중은 절대적이라 할 만큼 크다.

T세포와 B세포는 과거에 침입한 적이 있는 병원체가 다시 들어왔을 때 면역계가 이를 식별하게 하는 '면역 기억'에 깊숙이 관여한다.

이런 유형의 '훈련된 면역력(trained immunity)'은 영향을 미치는 범위가 넓지만, 효과를 내는 기간은 짧다.

그래도 인체 조직을 구성하는 세포는 일반적인 염증 기억을 이용해 새로운 감염 위협에 반응한다.

'염증 기억(inflammatory memory)'은 이전에 겪은 염증이 다시 생겼을 때 세포가 더 효율적으로 반응하는 걸 따로 지칭하는 말이다.

예를 들면 전에 노출됐던 독성 물질이나 병원체가 다시 침입할 경우 피부의 상처가 더 빨리 낫는 건 염증 기억이 작용하기 때문이다.

지금까지 현상으로만 관찰됐던 염증 기억의 작동 메커니즘을 미국 록펠러대 과학자들이 밝혀냈다.

과학자들은 염증 기억이 다양한 유형의 거의 모든 세포에서 보편적으로 나타나는 현상이라는 걸 확인했다.

실제로 인간의 피부와 생쥐의 상피 줄기세포에서 분리한 NK(자연 살해) 세포, T세포, 수지상세포 등에서 모두 이 현상이 관찰됐다.

이 연구를 수행한 일레인 퓨크스(Elaine Fuchs) 세포 생물학 교수 연구팀은 지난 27일(현지 시각) 저널 '셀 스템 셀(Cell Stem Cell)'에 관련 논문을 발표했다.

앞서 퓨크스 교수팀은 2017년 '염증 기억'의 효과를 입증한 생쥐 실험 결과를 저널 '네이처(Nature)'에 논문으로 발표했다.

연구팀은 당시 염증 기억을 설명하는 가설로, 피부 세포 유전체의 후성 유전 변화를 제시했다.

DNA에서 히스톤 단백질을 단단히 휘감았던 염색체 구간이 염증으로 풀리면서 외부 공격에 대한 유전적 반응이 전사된다는 게 요지였다.

또 한 번 풀린 '메모리 도메인(memory domains)'은 염증이 가라앉은 뒤에도 개방 상태로 남고, 일부 히스톤 단백질이 변형하면서 노출된 DNA 구간에 전사 인자가 결합한다고 봤다.

이번 연구의 핵심 성과는 가설로 제시된 일련의 과정이 실행되는 분자 메커니즘을 규명한 것이다.

연구팀은 생쥐의 피부를 자극성 물질에 노출했다. 그런 다음 피부 줄기세포 DNA의 어느 '메모리 도메인'이 염증 전후에 모두 접근할 수 있는지 탐색했다.

수개월 간 5만여 개의 DNA 구간을 관찰한 끝에 조건에 맞는 약 1천 개의 도메인을 찾아냈다.

흥미롭게도 이들 도메인 가운데 다수는 염증 초기 며칠간 가장 두드러지게 풀렸던 구간과 일치했다.

좀 더 파고들어 갔더니 훈련된 면역의 심장부에서 작동하는 2단계 메커니즘이 모습을 드러냈다.

중심축 역할을 하는 건 'JUN & FOS'로 알려진 쌍둥이 전사인자였다.

먼저 자극 특이(stimulus-specific) STAT 3 전사인자가 나서 특별한 유형의 염증에 대한 유전자 반응을 조율한 뒤 JUN-FOS에 바통을 넘겼다.

FOS는 소동이 진정되자 자리를 벗어났다. 하지만 JUN은 다른 전사인자 무리를 이끌고 개방된 메모리 도메인을 지키며 다음 전투에 대비했다.

같은 자극물이 다시 공격하면 JUN은 FOS를 데리고 신속히 메모리 도메인으로 돌아가 싸움을 벌였다.

하지만 이런 '염증 기억'이 항상 인간의 건강에 이로운 건 아니다.

예컨대 만성 염증 질환에선 일종의 '분자 편집증(molecular paranoia)'을 일으킬 수도 있다.

연구팀이 전신성 경화증 환자의 임상 데이터를 분석한 결과, JUN 전사 인자가 손상된 세포의 메모리 도메인에 발현한다는 증거가 나왔다.

퓨크스 교수와 동료 과학자들은 이번 발견이 만성 염증 질환 등의 효과적인 치료법 개발로 이어지길 희망한다.

확인된 전사 인자와 분자 경로는, 만성 염증을 유발하는 염증 기억의 상기를 억제하는 표적도 될 수 있기 때문이다.

​

​하버드대 연구진, 탈진한 T세포 회복 막는 '후성유전 상처' 발견

만성 C형 간염 치료 후에도 T세포 탈진 별로 개선되지 않아

'탈진 상처' 지도도 완성… 저널 '네이처 이뮤놀로지' 논문

  암이나 만성 바이러스 감염증은 '킬러 T세포(killer T cells)'의 탈진을 유발한다.

T세포 탈진은 동일한 항원에 장기간 노출되는 것에서 비롯된다. 예를 들면 암과의 싸움이 그렇다.

탈진한 킬러 T세포는 외부에서 침입한 병원체나 암세포 등에 대응하는 능력을 상실한다.

T세포 탈진이 항암 면역치료의 발목을 잡는 이유도 여기에 있다.

미국의 매사추세츠 제너럴 호스피털(MGH) 과학자들이 T세포 탈진에 대해 새로운 통찰을 제공하는 연구 결과를 내놨다. MGH는 하버드 의대의 최대 수련병원이다.

C형 간염 바이러스(HCV)에 감염된 환자를 치료하고 나면, 탈진한 킬러 T세포가 '기억 T세포(memory T cells)'의 특성을 일부 갖게 되지만, 그렇다고 기억 T세포로서 기능하진 않는 것으로 나타났다.

또 만성 C형 간염과 싸우다가 탈진한 T세포에 어떤 후성 유전적 변화가 생기는지도 밝혀졌다.

이번 연구 결과는 두 편의 논문으로 나뉘어 저널 '네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)'에 최근 실렸다.

29일 미국 과학진흥협회(AAAS) 사이트(www.eurekalert.org)에 올라온 논문 개요 등에 따르면 만성 C형 간염을 치료한 이후에도 감염 기간에 생긴 T세포 탈진은 별로 개선되지 않았다.

이는 바이러스의 T세포 자극이 장기간 지속할 때 분명히 드러났다.

바이러스의 자극 기간이 짧을 경우 킬러 T세포는 제 기능을 하는 기억 T세포로 돌아갈 수도 있다고 한다.

이 연구를 이끈 MGH 소화기내과의 게오르크 라우어(Georg M. Lauer) 박사(하버드의대 부교수)는 "T세포의 효능을 결정하는 주요 특징 인자는 변하지 않은, 일부 '화장 개선(cosmetic improvement)'만 관찰할 수 있었다"라면서 "변화한 분자가 치료 이후 상당수 정상화되긴 했지만, T세포 기능과 분명히 연관된 것들은 그대로였다"라고 지적했다.

라우어 교수팀은 몇 년을 끌지 말고 초기의 '급성 감염' 단계에서 항바이러스제로 C형 간염을 치료하면, 전체적인 기억 T세포 분화를 유도할 수 있는지 연구 중이다.

만약 이 가설이 맞는다면 만성 감염증 초기에 T세포 기능을 보호할 수 있는 '기회의 창'이 잠시 열리는 것이라고 라우어 교수는 설명했다.

또한 극도로 탈진한 T세포에서 발견한 분자들을 표적으로 삼아 T세포를 구할 수도 있을 거로 과학자들은 기대한다.

비만과 T세포

암세포만 골라 죽이는 CD8+ T세포(적색)는, 비만한 생쥐(하단)보다 비만하지 않은 생쥐(상단)의 종양(청록색)에서 더 많이 발견된다.
[하버드의대 Ringel 등 제공 / 재판매 및 DB 금지]

네이처에 함께 논문이 실린 상보성 연구(complementary study)는 MGH 암 연구 센터의 데바타마 센(Debattama Sen) 박사가 이끌었다.

센 박사팀은 만성 HCV 감염증에서 탈진한 T세포의 회복을 막는 후성유전 변화를 확인했다.

탈진 T세포에 생긴 '후성 유전적 상처(epigenetic scars)', 즉 유전자 발현에 영향을 미치는 염색체의 물리적 변화 가운데 다수는 바이러스를 퇴치한 후에도 그대로 남아 있었다.

이 후성 유전적 패턴은 단백질과 전사 수위에 관한 첫 번째 연구의 발견과 상응했다.

센 박사는 "만성 감염증을 치료한 후에 이런 후성 유전적 상처가 T세포의 적절한 기능 회복을 막을 수 있다"라면서 "T세포의 기능을 복원하려면 상처 난 영역을 직접 제거할 필요가 있을 것"이라고 말했다.

바이러스 감염증은 다양한 진행 패턴을 보인다.

인플루엔자(독감)처럼 단기간에 효과적으로 퇴치되기도 하지만, C형 간염이나 에이즈처럼 만성 감염증으로 이어지기도 한다.

센 박사팀은 T세포의 다양한 바이러스 반응을 비교 분석해 '탈진 특이(exhaustion-specific)' 상처가 생기는 위치를 보여주는 지도도 만들었다.

이 지도는 정밀한 유전자 편집 외에 탈진 T세포와 연관된 특정 영역을 표적으로 삼거나 다른 T세포 무리에서의 표적 이탈 효과를 최소화하는 데 도움이 될 거로 연구팀은 기대한다.

​