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건선 치료제 비메키주맙

새로운 중등도~중증 판상 건선 신약 탄생의 기대감도 높다. 현재 관련 질환 시장은 인터루킨(IL) 억제제가 성장을 거듭하는 상황이다.

국내에서도 IL-12/23 억제제 스텔라라(우스테키누맙), IL-17 억제제 코센틱스(세쿠키누맙), 탈츠(익세키주맙), IL-23 억제제 트렘피어(구셀쿠맙), 스카이리치(리산키주맙) 등이 경쟁하고 있다.

이런 가운데 비메키주맙이 스텔라라, 휴미라(아달리무맙)와의 직접비교 임상연구에서 이점을 보이면서 FDA로부터 허가를 획득할 수 있을지 관심이 모인다. 

비메키주맙은 지난해 FDA에 신약허가신청서를 제출한 상태다.

비메키주맙은 건선 환자의 피부에서 과발현되는 IL-17A와 IL-17F를 선택적으로 억제하는 이중 특이적 단일클론항체 치료제다.

최근 공개된 중등도~중증 판상 건선 환자를 대상으로 진행한 'BE RADIANT', 'BE SURE' 임상3상 연구에서 비메키주맙은 코센틱스 및 휴미라와 비교해 건선 중증도 평가지표(PASI)를 유의미하게 개선했다.

우선 코센틱스와의 직접비교 연구인 BE RADIANT 결과에 따르면, 치료 16주차에  비메키주맙군의 PASI100 도달률은 61.7%(n=230)로 나타나, 코센틱스군 48.9%(n=181)보다 우월함을 입증했다(P<0.001).

치료 48주차 PASI100 도달률 역시 비메키주맙군은 67%(n=250)로, 코센틱스군(46.2%, n=171)보다 높았다(P<0.001).

아울러 치료 4주차에 비메키주맙군 71%(n=265)는 PASI75를 달성했지만, 코센틱스군은 47.3%(n=175)에 불과했다(P<0.001).

비메키주맙의 이같은 효능은 휴미라와의 직접비교에서도 나타났다.

휴미라와 직접비교한 BE SURE 임상3상 연구에 따르면 치료 16주차의 비메키주맙군 PASI90 도달률은 86.2%(n=275)로 휴미라군(47.2%, n=75)보다 약 39%p 높게 나타나 1차 목표점을 충족했다(P<0.001). 이 연구에서 

1차 목표점은 치료 16주차 PASI90 도달률과 IGA0/1로 정의했고, 비열등성 한계치는 10%p로 설정했다.

또 다른 1차 목표점인 IGA0/1 도달률 역시 비메키주맙군 85.3%(n=272), 휴미라군 57.2%(n=91)로 나타나면서 비메키주맙의 비열등성과 우월성이 확인됐다(P<0.001).

이런 임상연구 결과를 토대로 비메키주맙은 지난해 9월 FDA와 유럽의약품청(EMA)에 허가신청서를 접수했다. 비메키주맙이 FDA로부터 허가를 받는다면 16억달러 규모의 매출을 올릴 것으로 전망된다. 

다발골수종 CAR-T 치료제 이데셀

킴리아(티사젠렉류셀), 예스카타(악시캅타진실로류셀) 이후 새로운 키메릭 항원 수용체 발현 T세포(CAR-T) 치료제의 탄생도 올해 지켜봐야 할 대목 중 하나다.

특히 FDA로부터 승인을 앞두고 있는 새로운 CAR-T 치료제 이데셀(이데캅타진비클류셀)은 현재 시판되는 CAR-T 치료제와 달리 다발골수종을 적응증으로 한다는 점에서 경쟁력이 더해질 전망이다.

킴리아는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병(ALL), 재발성 또는 불응성 미만성 거대B세포 림프종(CLL)을 적응증으로 하며, 예스카다 역시 거대 B세포 림프종과 재발성 또는 난치성 여포성 림프종을 적응증으로 허가됐다.

지난해 FDA는 이데셀의 생물의약품허가신청서(BLA)에 대한 우선심사에 돌입했다. 
같은 해 3월 FDA에 이데셀의 BLA가 제출됐지만, 화학·제조·품질관리 모듈에 추가자료를 요구하며 이를 거절했고, 자료 보충 후 7월 BLA가 다시 제출된 바 있다.

이데셀은 B세포 성숙화 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)을 타깃하는 CAR-T 치료제다.

BCMA는 다발골수종 등 악성형질세포 표면에서 발현되는데, 이데셀은 다발골수종 세포 표면의 BCMA를 인지·결합해 T세포 증식을 유도하고 사이토카인을 분비해 BCMA가 발현된 세포를 사멸시킨다.

이데셀 BLA는 KarMMA 임상2상 연구 결과가 바탕이 됐다. 이 연구는 면역조절제, 프로테아좀 저해제, 항-CD38 항체를 포함해 적어도 3개의 치료를 받은 이력이 있는 다발골수종 환자 128명을 대상으로 이데셀의 효능과 안전성을 평가했다.

13.3개월(중앙값) 추적관찰 결과, 이데셀군의 부분반응(PR)을 포함한 전체반응률(ORR)은 73%(n=33)를, 33%(n=42)는 완전반응(CR)을 나타내면서 1, 2차 목표점을 모두 충족했다.

아울러 26%(n=33)는 미세잔존질환(MRD) 음성으로 확인됐는데, 이는 완전반응을 보인 환자의 79%에 달했다.

이외에 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 8.8개월을 보였다(95% CI 5.6-11.6).

23명의 환자에서 신경독성이 발생했는데, 이들 중 4명(3%)은 3등급이었고 3등급 초과 신경독성은 발견되지 않았다. 또 세포운동분석에서는 CAR-T 세포 주입 후 6개월째에 59%, 12개월째에 36%에서 CAR-T 세포를 확인할 수 있었다. 이상반응은 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증 등이었다.

이데셀이 FDA로부터 시판허가를 받는다면 오는 2026년까지 15억달러 매출을 올릴 것으로 전망된다. 

아토피피부염 치료제 아브로시티닙

JAK 억제제의 아토피피부염 치료제 변신이 이어지는 가운데 아브로시티닙의 도전도 세간의 주목을 받고 있다.

FDA는 JAK 억제제 아브로시티닙을 12세 이상 중등도~중증 아토피피부염 치료제로 우선심사에 돌입했다.

아브로시티닙의 승인 신청은 JADE 글로벌 개발 프로그램 결과를 기반으로 한다. 
JADE MONO-1, JADE MONO-2, JADE COMPARE 등 3건의 임상3상 연구가 포함됐다.

이를 통해 청소년 및 성인 중등도~중증 아토피피부염 환자에 대한 효과와 안전성을 입증했을뿐더러 듀피젠트(두필루맙)와의 직접비교도 진행했다.

우선 JADE MONO-1, JADE MONO-2 연구를 통해 청소년과 성인 아토피피부염 환자에서의 효능을 입증했다.

12세 이상 중등도~중증 아토피피부염 환자 387명을 대상으로 아브로시티닙 단독요법을 평가한 JADE MONO-1 임상3상에서는 치료 12주차 아브로시티닙 100mg과 200mg의 IGA 0/1 달성률이 각각 24%(n=37), 44%(n=67)로 위약군(8%, n=6) 대비 높게 나타났다. 또 EASI75 달성률도 각각 40%(n=62), 63%(n=96), 12%(n=9)의 결과를 보이며 1차 목표점을 충족했다.

12세 이상 중등도~중증 아토피피부염 환자 중 6개월 이내에 최소 4주 동안 국소약물을 투여받은 391명의 환자를 대상으로 한 JADE MONO-2 연구에서도 이점이 확인됐다.

JADE MONO-2 연구 결과, 치료 12주차의 IGA 0/1 달성률은 아브로시티닙 100mg군이 28.4%, 200mg군이 38.1%였던 반면 위약군은 28.4%였다. 아울러 EASI75 달성률도 각각 44.5%, 61.0%, 10.4%를 보여 1차 목표점을 충족했다(각각 P<0.001).

이와 함께 2차 목표점으로 설정한 소양증등급평가(NN-NRS) 4점 이상 개선률(45.2%, 55.3% vs 11.5%)과 EASI90 달성률(23.9%, 37.7% vs 3.9%)에서도 혜택을 보였다.

특히 최근까지 아토피피부염 치료제 시장을 독차지했던 듀피젠트와의 직접비교를 진행한 JADE COMPARE 연구에서는 비열등성을 입증하기도 했다.

자세히 보면 1차 목표점인 치료 12주차 IGA 0/1 달성률은 아브로시티닙 100mg군이 36.6%, 200mg군이 48.4%였던 반면 듀피젠트군은 36.5%, 위약군은 27.1%로 조사됐다. 

또 다른 1차 목표점으로 설정한 EASI75 달성률 역시 각각 58.7%, 70.3%, 58.1%, 27.1%로 나타나 설정했던 1차 목표점 모두를 충족했다.

아브로시티닙 200mg군에서 오심과 여드름이 이상반응으로 발생했지만 심각한 부작용은 없었다. 

이같은 NDA 제출 내용을 토대로 당초 FDA는 올해 4월  아브로시티닙의 신약허가신청 승인 여부를 결정할 계획이었지만, 시간은 좀 더 필요해 보인다.

지난 5월 FDA는 아브로시티닙의 허가를 위한 심사 기간을 3개월 연장한다고 발표했기 때문이다. 

글로벌 제약업계는 FDA의 결정 배경에 젤잔즈(토파시티닙) 류마티스관절염 임상연구에서 발견된 안전성 문제 때문으로 추정하고 있다. 

이에 따라 아브로시티닙의 허가 여부는 올해 3분기로 전망된다. 아브로시티닙이 FDA로부터 허가받게 될 경우 2026년까지 매출 규모는 10억달러로 추정된다.

티쎈트릭+아바스틴, 희귀질환도 접수하나?

5년 생존율 20% 미만 악성복막중피종에 효과...ORR 40%
12.8개월 동안 반응...연구팀 "미충족수요 해결 기대"

 PD-L1 면역항암제 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)과 VEGF(혈관내피성장인자) 저해제 아바스틴(베바시주맙) 병용요법이 희귀질환 영역까지 접수할지 관심이 모인다.

최근 간세포암(HCC) 1차 치료제로 이름을 올린 티쎈트릭+아바스틴 병용요법이 희귀질환인 악성복막중피종(MPeM)에서도 효과를 보였기 때문이다.

MPeM은 희귀질환이면서 공격적인 악성 종양으로 알려진다. 5년 생존율은 20% 미만으로 알려진다.

MPeM은 젬시타빈과 같은 세포독성 화학요법을 치료법으로 사용하고 있지만, 반응률은 10% 미만으로, 미충족수요 해결이 끊임없이 요구되는 질환이기도 하다.

 

티쎈+아바, MPeM 환자서 ORR 40%

MPeM은 새로운 치료 옵션이 필요한 분야다.

면역관문억제제(ICI)는 여러 연구에서 악성흉막중피종(MPM)에 효과를 보였지만, MPeM 환자는 제외돼 제한점이 있었다. 

MPeM 환자를 대상으로 한 소규모 연구에서 키트루다(펨브롤리주맙)는 20%의 ORR을 보였지만 현재는 면역억제제는 MPM 환자에서만 사용 가능하다.

이에 미국 MD앤더슨 Kanwal Raghav 박사 연구팀은 면역억제제와 VEGF 저해제를 병용하면 면역억제제의 반응을 증가시킬 수 있을 것이란 가설을 세우고 진행성 또는 절제 불가능 MPeM 환자를 대상으로 티쎈트릭+아바스틴 병용요법의 효능과 안전성을 평가하는 연구를 진행했다. 

이 임상2상 연구 결과는 Cancer Discovery 7월 14일자 온라인판에 게재됐다.

연구에는 2017년 3월 30일부터 2019년 2월 12일까지 20명의 환자가 등록됐다. 이들 모두는 이전에 백금-페메트렉시드 화학요법을 받았고, 40%(n=8)는 아바스틴 치료를 받았다. 다만, 백금-페메트렉시드 화학요법에 대한 불내성을 보였다.
연구팀은 RECIST 버전 1.1에 따른 객관적반응률(ORR)을 1차 목표점으로 설정, 23.5개월(중앙값) 동안 이들을 추적관찰 했다.

연구 결과, 티쎈트릭+아바스틴 치료군의 ORR은 40%를 나타냈다(95% CI 19.1-64.0).

연구팀은 "티쎈트릭+아바스틴은 MPeM 환자에서 유망한 결과를 보였다"며 "이 질환의 미충족 수요를 해결해줄 것"이라고 말했다.

 

12.8개월간 반응 지속...1년 무진행생존율 61%

특히 티쎈트릭+아바스틴 병용요법은 지속적인 약물 반응을 보였다.

반응지속기간(DoR) 중앙값은 12.8개월을 보였는데, 반응한 8명의 환자 중 6명은 10개월 동안 반응이 지속됐다.

또 무진행생존기간(PFS)은 17.6개월(95% CI 9.1-NR)을 보였는데, 1년 무진행생존율과 1년 전체생존율은 각각 61%(95% CI 35-80), 85%(95% CI 60-95)를 나타냈다.

모든 등급의 치료관련 이상반응(TRAE)은 85%에서 보고됐는데, 3등급 치료관련 이상반응은 10명에서 발생했다.

가장 흔한 치료관련 이상반응은 고혈압과 빈혈이었고, 2명의 환자는 코르티코스테로이드로 관리됐다. 치료 중단이 필요한 3등급 면역관련 이상반응은 췌장염과 단백뇨가 있었다.

연구팀은 "이번 연구는 MPeM에 대한 중요한 임상적 의미를 갖고 있는 만큼 티쎈트릭+아바스틴 병용요법은 의미있는 치료 옵션으로 간주돼야 한다"고 평가했다.

FDA 승인, 그리고 블록버스터 향해 달린다

우여곡절 겪은 아두카누맙, 6월 미국서 알츠하이머 치매 환자 치료제 신속허가
만성 심장질환 치료제 마바캄텐 허가 기대

 신약이 글로벌 무대에서 활약하기 위해서는 국가별 허가는 필수다. 특히 전세계에서 가장 큰 의약품 시장 규모를 자랑하는 미국에서의 허가는 어쩌면 당연한 수순이다.

때문에 신약 후보물질 리서치 단계부터 임상시험을 거쳐 상용화에 이르는 과정에서 미국식품의약국(FDA) 승인 여부는 회사의 명운을 좌우하기도 한다.

 올해 FDA로부터 희소식을 받아든, 또는 받아들 것으로 전망되는 다섯 가지의 신약을 조명했다.

주인공은 알츠하이머병 치료제 '아두카누맙', 만성 심장질환 치료제 '마바캄텐', 건선 치료제 '비메키주맙', 다발골수종 CAR-T 치료제 '이데셀', 아토피피부염 치료제 '아브로시티닙'이다.

글로벌 리서치 기업에서는 이들 다섯 가지 신약이 FDA로부터 허가를 획득, 시판될 경우 향후 블록버스터 약물이 될 것이라 전망했다.

① 20년만 치매 치료제 아두카누맙, 심장질환 치료제 마바캄텐
② 건선·아토피 신약 기대 비메키주맙, 아브로시티닙...다발골수종 CAR-T 이데셀

알츠하이머병 치료제 아두카누맙

올해 6월 FDA는 2003년 메만틴 승인 이후 약 20년 만에 새로운 알츠하이머 치매 신약 애드유헬름(성분명 아두카누맙)을 허가했다.

애드유헬름은 FDA로부터 허가를 받기까지 우여곡절을 겪었다. 특히 임상연구 결과를 두고 의문부호가 붙으면서 허가가 어려울 것이란 전망이 지배적이었지만, 결과는 치매 신약 탄생이었다.

지난해 11월 FDA는 애드유헬름의 '승인 반대'를 결정했다. 하나의 임상연구에서만 유효성을 입증한 게 허가까지 이어질 수는 없다는 이유였다.

2019년 3월 초기 알츠하이머병 환자 대상 임상3상 예비분석에서 애드유헬름은 치료 효과가 없을 것이란 결과가 나오면서 개발이 중단되기도 했다. 

경도인지장애 동반 알츠하이머 치매 환자 1638명을 대상으로 한 EMERGE 임상3상에서 치료 78주차에 애드유헬름 고용량 투여군(n=547)은 위약군(n=548)과 저용량군(-15%, n=543) 대비 임상치매척도(CDR-SB)로 평가한 치매 증상이 22% 덜 악화됐다는 것을 확인, 1차 목표점을 충족했다(P=0.012). 

반면, 경도인지장애 동반 알츠하이머 치매 환자 1647명을 대상으로 진행된 ENGAGE 임상3상에서는 애드유헬름군과 위약군이 유의한 차이를 보이지 않아 1차 목표점을 달성하지 못했다.

다만 EMERGE, ENGAGE 임상3상과, PRIME 임상1b상 연구 모두에서 애드유헬름군의 베타아밀로이드 감소 효과가 일관되게 나타났다.

이같은 임상연구 결과를 토대로 FDA에 승인을 신청했고, 승인에 부정적이었던 FDA의 결론을 뒤집는 성적표를 받아들었다. 

하지만 애드유헬름이 다시 역사 속으로 사라질 여지는 충분하다. FDA는 승인 후 임상시험을 조건으로 내걸었고, 향후 임상시험에서 효능이 명확하지 않을 경우 허가는 취소된다.

알츠하이머병인터내셔널(ADI)에 따르면 알츠하이머 치매 치료제 시장은 오는 2028년 14조 4000억원 규모로 성장할 것으로 전망되며, 아두카누맙은 2026년 48억달러의 매출을 기록할 것으로 점쳐진다.

만성 심장질환 치료제 마바캄텐

베타차단제나 항부정맥 치료제 이외에는 승인받은 약물이 없는 폐쇄성 비대성 심근병증(Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM) 치료제 탄생에도 기대감이 모인다.

주인공은 경구용 마이오신 저해제 마바캄텐이다. 마바캄텐은 심장근육의 수축성을 감소시켜 HCM에서 나타나는 과도한 심장 수축을 줄여 치료하는 기전으로 작용한다.

마바캄텐은 FDA로부터 희귀의약품과 혁신의약품으로 지정받았고, 올해 1분기 FDA에 신약허가신청(NDA)을 제출했다.

HCM은 심장근육의 과도한 수축과 좌심실의 충진 능력 감소로 심장기능 장애가 일어나는 만성 진행성 질환이다.

가장 흔한 원인은 심장근육 단백질의 돌연변이로, 환자의 3분의 2에서 좌심실유출관이 비대해져 혈액 흐름을 제한한다.

마바캄텐의 임상3상 EXPLORER-HCM 연구는 HCM 환자 251명을 대상으로 진행됐다.

연구에 등록된 모든 환자는 치료 전 좌심실유출관의 변화가 50mmHg 이상이었다. 이들은 마바캄텐군과 위약군에 1:1 무작위 배정돼 1일 1회 약물을 복용했다.

1차 목표점은 치료 30주차의 뉴욕심장학회(NYHA) 분류기준 1단계 이상 개선과 동시에 산소소비량 최고치 1.5mL/kg/min 이상 개선 여부 또는 NYHA 분류 기준이 악화되지 않는 동시에 산소소비량 최고치 3.0mL/kg/min 이상 개선 여부로 설정했다.

연구 결과, 치료 30주차에 마바캄텐군은 위약군 대비 운동 후 좌심실유출관 변화 최고치(P<0.0001), NYHA 기준 증상단계(P<0.0001), 산소소비량(P=0.0006), 기능 및 삶의 질 평가 설문조사 결과(KCCQ-CSS; P<0.0001), HCM 증상 관련 설문조사 결과(P<0.0001)가 개선, 1차 목표점을 충족했다.

이와 함께 마바캄텐군은 치료 30주차에 심장벽 스트레스와 손상을 나타내는 바이오마커 NT-proBNP가 위약군 대비 80% 감소했고, 심장 트로포닌(hs-cTnL) 수치도 위약군 대비 41% 줄었다.

연구에서 마바캄텐군의 2%는 중도 탈락했는데, 심장박출률 감소나 심부전 증상은 없는 것으로 나타나 위약과 유사한 안전성을 보였다.

HCM 치료제가 없는 상황에서 마바캄텐이 FDA로부터 허가를 획득한다면 오는 2026년까지 25억달러의 매출을 기록할 것으로 전망된다.

현재 경쟁약물로는 국내 기업인 셀트리온의 CT-G20이 있으며, 이 후보물질은 임상1상을 진행하고 있다. 셀트리온은 오는 2022년 임상3상을 마무리할 계획이다.