건강한 기증자에게서 분리한 T세포의 주사형 전자현미경 사진. [미국 NIAID(국립 알레르기 감염병 연구소) 제공 / 재판매 및 DB 금지]
주요 코로나19(신종 코로나바이러스 감염증) 백신 유형 가운데 하나인 아데노바이러스 백신이 왕성한 장기 면역 반응을 일으킬 수 있다는 연구 결과가 나왔다.
백신의 벡터(vecctor·매개체)인 아데노바이러스가, 방어 효능이 강하고 오래가는 킬러 T세포를 다량 생성할 수 있다는 게 요지다.
과학자들은 아데노바이러스가 '오래가는(long-lived)' 조직의 '섬유아세포성 망상 세포(fibroblastic reticular cells)'에 쉽게 들어간다는 걸 동물 실험에서 관찰됐다.
그렇게 되면 이들 세포는 잘 조직된 클러스터(세포 무리)로 변해 킬러 T세포의 '훈련 캠프' 같은 역할을 했다.
T세포는 항원을 식별해 직접 파괴하는 킬러 T세포와 외부 항원의 침입을 B세포에 알리는 '헬퍼 T세포(helper T cells)'로 나뉜다.
킬러 T세포는 혈액과 림프를 타고 몸 안을 돌다가 외부 침입자의 단백질 펩타이드(항원)를 발견하면 즉각 전시 체제로 돌입한다.
킬러 T세포가 증식해 생긴 딸세포 중 일부는 '기억 T세포'로서 수십 년 동안 살아남아 면역 기억에 주도적 역할을 한다.
영국 옥스퍼드대와 스위스 생갈 주립병원(Cantonal Hospital St.Gallen) 과학자들이 공동 수행한 이 연구 결과는 15일(현지 시각) 저널 '네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)'에 논문으로 실렸다.
비만과 T세포
암세포만 골라 죽이는 CD8+ T세포(적색)는, 비만한 생쥐(하단)보다 비만하지 않은 생쥐(상단)의 종양(청록색)에서 더 많이 발견된다. [하버드의대 Ringel 등 제공 / 재판매 및 DB 금지]
바이러스 벡터 백신(또는 바이오 백신)은 목표 항원을 바이러스 운반체에 실어 전달한다.
지금까지 나온 아데노바이러스 백신은, 옥스퍼드대가 개발에 참여한 아스트라제네카 백신 외에 존슨 & 존슨(얀센 제약) 백신, 중국과 러시아 백신 등이 있다.
논문의 공동 수석저자인 옥스퍼드대 의학과의 폴 클레너먼 위장병학 석좌교수는 "백신의 궁극적 목표는 항체와 T세포를 이용해 면역계의 장기 반응을 유도하는 것"이라면서 "(아데노바이러스 백신이) 킬러 T세포에 장기간 효과를 미치는 이유를 이해하는 데 이번 연구가 도움이 될 것"이라고 말했다.
아데노바이러스는 폐 등의 간질세포(stromal cell)를 표적으로 삼아 일종의 '항원 저장고(antigen depots)'를 만든다는 것도 새롭게 밝혀졌다.
그동안 간질세포는 기능 유지에 필요한 불활성 결합조직(inert scaffold) 세포로 알고 있었는데 면역 조절에도 중요한 역할을 한다는 게 드러났다.
연구팀은 특히 간질세포의 '오래가는' 성질에 주목했다.
이런 세포에 '항원 저장고'가 생기면 항원이 면역계에 여러 차례 노출돼 효과적으로 면역 반응을 강화할 수 있다고 한다.
이는 방어 효능을 가진 T세포가 만들어지는 데도 핵심 요소로 작용한다.
연구팀은 또 간질세포가 스트레스 신호를 받으면, 통칭 '얼라민(alarmin)'으로 통하는 인터류킨 33(IL -33) 신호 인자를 분비한다는 것도 확인했다.
IL-33은 T세포 대사를 강하게 자극해, 힘센 T세포를 늘리고 방어 면역 반응을 강화한다.
호중구의 유도를 따라가는 '바이러스 특이' CD8+ T세포
[저널 '사이언스' 제공 / 재판매 및 DB 금지]
논문의 공동 수석저자인 생갈 주립병원 의학연구센터의 부르카르트 루데비히 소장(취리히대 교수 겸직)은 "아데노바이러스는 아주 오랜 시간에 걸쳐 인간과 공진화하면서 인간 면역계에 대해 많은 걸 학습했다"라면서 "가장 훌륭한 교사인 바이러스가, 킬러 T세포 반응을 강화하는 최선의 방법을 인간에게 가르쳐 주는 것"이라고 강조했다.
이번 연구에서 밝혀진 것처럼 훈련 캠프를 거친 T세포는 장기 방어 면역에 필요한 높은 수준의 '적합성(fitness)'을 갖춘 것으로 과학자들은 평가한다.
현재도 절실히 필요한 결핵, 에이즈, C형 간염, 암 등의 백신을 개발하는 데 이런 T세포 강화 메커니즘이 잘 활용되기를 기대한다.
연구팀은 코로나 변이와 같은 위험한 병원체가 갑자기 나타났을 때도 신속히 백신을 개발하는 체제를 갖추기 위해 후속 연구에 매진할 계획이다.
치매 유발하는 뇌 신경 염증, 인터류킨-3 신호로 잡는다
성상교세포, 염증 증폭하는 소교세포 억제
하버드의대 연구진, 저널 '네이처'에 논문
아밀로이드 플라크(청색)를 포식하는 소교세포(녹색)
[싱가포르 Duke-NUS Medical School / 재판매 및 DB 금지]
노인성 치매의 주원인인 알츠하이머병은 아밀로이드 베타 단백질과 타우 단백질의 변형에서 시작된다.
이런 아밀로이드 베타가 응집한 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)의 침적, 타우 단백질이 뒤엉긴 타우 탱글(tau tangle)의 형성은 알츠하이머병의 가장 큰 특징이다.
뇌의 신경 조직에서 아밀로이드 플라크와 타우 탱글이 높은 수위로 늘어나면 과도한 염증과 면역 반응이 일어나면서 신경세포(뉴런)가 죽기 시작한다.
알츠하이머병 환자의 인지 기능 저하는 바로 뉴런의 사멸과 함께 진행된다.
미국 하버드의대와 이 대학의 최대 수련병원인 매사추세츠 제너럴 호스피털(MGH) 연구진이 아밀로이드 플라크와 타우 탱글의 치매 유발을 억제하는 분자 메커니즘을 발견했다.
뇌에서 흔히 발견되는 성상교세포(astrocytes)의 일부 하위 그룹이 인터류킨-3를 분비해 소교세포(microglia)가 염증을 일으키는 걸 막는다는 게 핵심이다.
연구팀은 소교세포가 염증을 일으킬 경우 뉴런의 사멸이 최소 10배로 늘어난다는 것도 확인했다.
아밀로이드 플라크와 타우 탱글이 많이 생겨도 소교세포가 관여하는 염증의 진행을 막으면 치매가 오지 않을 수 있다는 걸 시사한다.
MGH의 루돌프 탄지 박사 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 14일(현지 시각) 저널 '네이처(Nature)'에 논문으로 실렸다.
하버드의대의 신경학 석좌교수인 탄지 박사는 유전학, 알츠하이머병, 노화 등의 연구 부문에서 세계적 권위자로 알려져 있다.
1986년 알츠하이머병 유전자를 처음 발견한 것도 탄지 박사팀이다.
소교세포와 알츠하이머병
소교세포 증식이 알츠하이머병의 진행에 미치는 영향을 보여주는 도해. [영국 사우샘프턴대 Diego Gomez-Nicola / 재판매 및 DB 금지]
뇌의 신경 조직은 크게 뉴런과 이를 지지하는 신경교세포로 구분하는데 소교세포는 성상교세포, 희돌기교세포, 슈반세포, 위성세포 등과 함께 신경교세포에 속한다.
'신경아교세포'라고도 하는 소교세포는 뉴런에 필요한 물질을 공급하면서 노폐물 등을 제거하는 식세포 작용을 한다.
다수의 뉴런이 죽기 시작하면 소교세포와 성상교세포가 활성화해 신경 염증을 일으키는데 그 목적은 뇌를 보호하는 데 있다.
원래 이들 세포는 뇌의 면역세포로서 뉴런을 보살피면서 노폐물을 청소하는 역할을 하지만, 뉴런이 과도하게 죽었을 땐 해당 영역을 완전히 파괴하도록 진화했다.
뉴런의 집단 사멸을 몰고 왔을 수 있는 감염의 확산을 차단해야 하기 때문이다.
알츠하이머병 환자의 경우 아밀로이드 플라크와 타우 탱글이 이 반응을 자극해 뉴런이 사멸한다.
이번 연구의 최대 성과는 염증의 증폭 반응을 억제하는 메커니즘을 찾은 데 있다.
탄지 박사는 "신경 염증이 계속되면 죽는 뉴런이, 단지 아밀로이드 플라크와 타우 탱글에 의해 유발되는 것의 최소 10배가 된다"라면서 "사실 염증이 생기지 않으면 치매 증상은 나타나지 않을 수도 있다"라고 말했다.
실제로 연구팀은 뇌에 플라크와 탱글이 많이 생겼는데도 죽을 때까지 치매를 겪지 않은 환자의 사례를 확인했다. 플라크와 탱글은 많았어도 염증은 미미한 환자였다.
탄지 교수는 아밀로이드 플라크와 타우 탱글의 염즘 효과를 각각 '성냥불(match)'과 '잡목 불(brushfires)'에 비유했다.
아밀로이드 플라크와 타우 탱글이 일으키는 염증은 성냥불과 잡목 불에 불과하고, 소교세포와 성상교세포가 촉발하는 염증을 통해 큰 산불로 번져야 인지 기능 저하와 치매를 일으킬 만큼 뉴런이 많이 죽는다는 얘기다.
인간의 유도만능줄기세포(iPSCs)에서 유래한 성상교세포
[뉴욕 줄기세포 재단 연구소 제공 / 재판매 및 DB 금지]
연구팀이 발견한 분자 기제는 이 잡목 불이 산불로 커지는 걸 막았다.
특정 성상교세포 그룹이 인터류킨-3를 통해 뉴런을 파괴하지 말고 아밀로이드 플라크와 타우 탱글을 청소하는 데 집중하라고 소교세포에 지시하기 때문이다.
연구팀은 성상교세포-인터류킨 3-소교세포로 이어지는 이 재교육 메커니즘이 알츠하이머병의 중등도를 낮출 수 있다는 것에 특히 주목한다.
논문의 제1 저자인 캐머런 맥앨파인 박사는 "더 연구를 진행하면 인터류킨-3 신호가 신경 퇴행 질환의 새로운 치료법 개발로 이어질 수도 있다"라고 말했다.
항암제 장점만 모아서...조직불문항암제
개인맞춤형 치료의 시작 조직불문항암제 한계도 분명...진단검사의학 분야 발전 필요
코로나19(COVID-19) 장기화와 별개로 글로벌 제약업계는 레드오션이 된 만성질환약 개발에서 벗어나 환자의 미충족 수요 해결을 새로운 모멘텀으로 삼고 있다.
과거부터 환자의 언맷니즈는 암(cancer)이었다. 암은 치료가 어렵고 재발률이 높아 기적 없이는 이겨낼 수 없는 불치병으로 여겨졌기 때문이다. 하지만 최근에는 의학·과학 기술이 발전하면서 암 정복에 한발 더 다가섰다.
이 과정에서 항암 치료의 패러다임은 수차례 변화를 겪었다. 세포독성항암제를 이용한 항암화학요법과 표적치료제가 주를 이뤘던 패러다임을 바꾼건 면역항암제의 탄생이었다.
그러나 면역항암제 역시 '반응률'이라는 한계를 가질 수밖에 없었고, 글로벌 제약업계는 이를 극복하고자 다양한 병용요법을 활용해 여러 암종에 효과를 평가하기 위한 연구를 진행하고 있다.
뿐만 아니라 기존 항암제로 치료가 어려웠던 혈액암 분야에서는 CAR-T 치료제라는 새로운 기전의 항암제가 개발, 상용화되고 있고 돌연변이 유전자를 타깃하는 표적항암제의 장점과 환자 반응률의 한계를 가진 면역항암제의 단점을 보완한 조직불문항암제도 세상에 나오고 있다.
본지는 창간 20주년을 맞아 글로벌 제약업계가 새로운 먹거리로 삼은 항암제 시장이 어떻게 변화하고 있고, 미래를 대비하고 있는지 조명했다.
① 모든 고형암에 도전하는 면역항암제 ② 혈액암 강점 CAR-T 치료제, 고형암에 도전 ③ 암의 경로별로 나누는 개인맞춤형 치료, 조직불문항암제
암의 경로별로 나누는 개인맞춤형 치료
항암치료도 종양이 처음 시작된 장기나 조직을 근거로 하는 방식에서 이를 불문하고 특정 변이를 갖는 고형암이라면 장소를 가리지 않고 겨낭하도록 설계된 약물, 이른바 '조직불문항암제'로 변화하고 있다.
정밀의학이라는 개념이 보편화되면서 폐암, 대장암, 유방암 등 원발병소를 기준으로 치료법을 결정했던 과거와 달리 이제는 암의 경로(pathway)별로 나누는 개인맞춤형치료에 한발 더 다가선 것이다.
현재 시판된 조직불문항암제는 신경성 티로신 수용체 키나제(Neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK) 유전자 융합 항암제와 RET(Rearranged during transfection 융합 양성 항암제다.
우선 NTRK 계열에서는 로즐리트렉(엔트렉티닙)과 비트락비(라로트렉티닙)가 대표적이다.
NTRK 유전자 융합 종양은 사람의 신경계 발달과 기능에 필수적 역할을 하는 TRK 수용체가 변이성 TRK 융합 단백질로 이상 발현되면서 세포 증식과 분열을 촉진, 발암을 유발하는 형태다.
성인 및 소아 고형암 중 희귀 암종에서 NTRK 융합이 자주 발견되지만, 흔한 암종에서는 빈도가 낮다.
실제로 성인의 경우 분비성 침샘암이나 분비성 유방암의 75% 이상은 NTRK 유전자 융합이 발견되며, 갑상선암과 위장관기질종양은 5~75%, 대장암, 악성흑색종 등에서는 5% 미만으로 나타난다. 소아에서는 영아섬유육종에서 75% 이상, 흑색종, 갑상선암, 선천성 중배엽성신장종양은 5~75%의 빈도를 보인다.
로즐리트렉과 비트락비는 NTRK 유전자 융합을 바이오마커로 삼는다는 데 공통점이, 로즐리트렉은 비트락비와 달리 NTRK 유전자 융합 이외에 성인 ROS1 유전자변이 양성 비소세포폐암을 타깃한다는 차이점이 있다.
로즐리트렉은 다양한 암종에서 발견되는 NTRK 유전자 융합과 비소세포폐암에서 주로 발견되는 ROS1 유전자 변이 단백질의 활성화를 차단하도록 설계된 치료제다.
실제로 ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2 임상연구에서 비소세포폐암, 육종, 침샘암, 유방암, 갑상선암, 대장암 등 10여개의 NTRK 융합 양성 고형암 환자의 63.5%에서 객관적 반응률(ORR)을 나타냈고, 반응 지속시간(DOR)도 12.9개월을 보였다.
같은 계열의 비트락비도 NTRK 유전자 융합이 확인된 159명의 환자를 대상으로 한 유효성 평가에서 79% ORR과 16%의 완전반응률(CR), 63%의 부분반응률(PR)을 달성했다.
올해 열린 미국임상종양학회(ASCO 2021)에서 발표된 연구 결과에서는 전 연령, 21개의 다른 암종의 TRK 융합 종양 환자에서 비트락비는 49.3개월의 DOR을 보여 지속적 임상 혜택을 나타내기도 했다.
조직불문항암제는 NTRK 유전자 융합에서 다른 유전자 타깃으로 진화하고 있다.
RET 유전자 융합을 타깃으로 한 치료제도 개발, 가브레토(프랄세티닙)와 레테브모(셀퍼카티닙)의 경쟁은 이미 시작됐다.
두 치료제는 폐암, 갑상선암에서 경쟁하며 다양한 암으로 적응증을 넓히려 한다는 공통점이 있다.
RET이 활성화되는 융합과 돌연변이는 비소세포폐암과 갑상선수질암 등이 주요 원인이기 때문이다. 실제 RET 유전자 융합은 갑상선유두암에서 10~20%, 비소세포폐암에서 1~2% 빈도로 나타난다.
가브레토는 RET 유전자의 1차 변이는 물론 항암치료 내성을 유발하는 2차 변이를 억제함으로써 치료 효과를 낸다. 레테브모도 가브레토와 같은 기전이다. 두 약제는 모두 FDA로부터 폐암과 갑상선암에 허가를 받은 상태다.
관심사는 두 약제가 어디까지 적응증을 확장하느냐다. 종양성 RET 유전자 융합은 대장암, 유방암, 췌장암에서, 치료 내성을 보이는 EGFR 돌연변이 비소세포폐암에서 낮은 빈도로 발견된다.
레테브모는 미국임상종양학회(AACR 2021)에서 기존에 허가받은 폐암과 갑상선암 이외에 췌장암, 대장암, 유방암, 침샘암, 육종, 유암종(carcinoid), 직장 신경내분비종양, 소장암, 황색육아종, 난소암, 폐암육종, 원발부위 불명암 등 RET 융합 양성 고형암에 대한 임상1/2상 연구 결과를 발표했다.
연구 결과, 레테브모는 RET 융합 양성 환자의 47%에서 종양 감소 효과(ORR)를 보였고, 이는 13개월(추적관찰 중앙값) 동안 지속됐다.
아울러 KARS 유전자 변이를 타깃하는 약물도 조직불문항암제로의 변신을 꾀하고 있다.
KRAS 유전자는 세포 증식 및 분열을 조절하는 데 관여하는 것으로 알려졌는데, 유형을 불문하고 KRAS 변이를 나타내는 종양을 표적할 수 있다.
다만, 조직불문항암제의 한계는 분명하다.
글로벌 제약업계 한 관계자는 "조직불문항암제는 종양이 발생한 신체적 위치가 아닌 바이오마커 기반 암 치료법인 만큼, 치료제의 혜택을 누릴 수 있는 환자가 한정돼 있어 이를 가려내야 하는 한계가 있다"며 "특정 유전자 융합을 진단할 검사의 다양성은 미흡한 상황이다. 연구개발이 더 진행돼야 하는 이유"라고 조언했다.
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