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강북삼성병원 연구팀 분석 결과 경증 및 무증상환자에서도 장내 미생물 불균형 발생

[의학신문·일간보사=이재원 기자] 코로나19 중증 환자는 장내 미생물 환경이 불균형해진다고 알려지고 있다.

그런데 최근 코로나19 중증환자 뿐만 아니라 경증 및 무증상환자에서도 장내 미생물 환경의 심각한 불균형이 관찰된다는 국제 연구 결과가 발표됐다.

성균관의대 강북삼성병원(원장 신호철) 소화기내과 박동일, 박수경 교수, 연구지원실 김한나 교수 연구팀이 지난 2020년 4월에 무증상 및 경증환자 격리시설로 이용된 생활치료센터 환자를 분석한 결과, 코로나19 중증환자뿐 아니라 경증 및 무증상환자에서도 장내 미생물 불균형이 발생한 것으로 관찰됐다. 또한, 감염 후 음성으로 회복이 되면 장내 미생물 환경도 함께 회복되는 것으로 나타났다.

연구팀은 생활치료센터 환자들에게서 코로나19 양성인 시점과 음성인 시점에서의 대변샘플을 각각 수집해, 장내 미생물의 DNA를 추출하고 16S rRNA 유전자 분석(시퀀싱)을 수행해 장내미생물 무리를 분석했다.

그 결과 동일한 환자에서 장내 미생물의 다양성은 음성일 때에 비해 코로나19 양성일 때 크게 감소했고, 음성으로 회복되자 다양성은 다시 증가했다.

건강한 사람의 장내 미생물은 박테로이데테스 계열의 세균과 퍼미큐테스 계열의 세균이 거의 비슷한 양으로 전체 장내미생물의 90% 정도 차지하는 반면, 코로나19 무증상 및 경증 환자의 경우, 박테리오데테스의 계열의 세균이 5% 수준으로 현저히 줄어들어 퍼미큐테스 계열의 세균과 박테로이데테스의 계열의 세균이 비율이 매우 불균형한 상태로 관찰되었다. 그러나 바이러스가 사라졌을 때는 박테로이데테스 계열의 세균이 30% 이상 수준으로 빨리 회복되는 상태가 관찰되었다.

또한 코로나19 이전에 수집된 코로나 바이러스에 노출 경험이 없는 강북삼성병원 코호트의 건강한 사람 장내미생물과 비교했을 때, 무증상 및 경증환자가 음성으로 회복되었을 때 건강한 사람의 장내 미생물과 보다 유사했다.

이는 최근 보고된 코로나 중증환자에서는 장내 미생물 균형 회복이 더디다는 연구 결과와 비교해, 무증상 및 경증환자에서는 장내 미생물 균형 회복이 상대적으로 빠르다는 결과를 보여주는 첫 연구 결과다.

강북삼성병원 소화기내과 박수경 교수는 "장내 미생물과 질병과의 상관관계는 추가적인 연구가 필요하지만, 장내 미생물 환경이 불균형 상태일 때 많은 질병의 원인이 되며 우리 건강에 영향을 미친다는 사실은 확실하다. 장내 미생물의 다양성을 회복시키기 위한 치료 방법을 고려하는 것은 장기적인 코로나19 감염증을 치료하고 회복속도를 높이기 위한 중요한 전략이 될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이어 강북삼성병원 연구지원실 김한나 교수는 "이번 연구는 장내 불균형이 코로나19의 회복과정과 관련이 있다는 증거를 제시한다. 다만 더 많은 표본에서 장내 미생물의 전체 유전자를 분석하는 등의 기술을 사용하는 추가연구가 필요할 것”이라고 말했다.

한편 이번 연구 결과는 스위스 MDPI 출판사의 Microorganism 지 최신판에 게재되었다.

디지털기기 이용한 분권화된 기술‧정보 공유 활발해져…규제기관, 새로운 도전 직면 ‘긴장감 상승’
한국바이오협회, ‘2021 BIO Digital 디브리핑 보고서’ 발간

[의학신문·일간보사=안치영 기자] 전세계가 코로나바이러스감염증-19로 인해 패러다임 변화를 겪고 있는 가운데 제약‧바이오 업계 또한 혁신의 기로 앞에 섰다. 특히 신약 개발의 경우 분권화된 기술 등을 활용한 새로운 혁신 기술이 임상시험과정에 다수 도입되면서 규제기관과 업계 간의 긴장감이 높아질 것이라는 분석이다.

한국바이오협회가 지난 6일 정리해 발간한 ‘2021 BIO Digital 디브리핑 보고서’에서 백대우 한국산업기술진흥원(KIAT) 수석연구원은 ‘BIO Digital 개괄 및 제약바이오 산업의 Post COVID-19’를 통해 코로나19로 인해 임상시험이 어떤 식으로 변화할 것인지를 조망했다.

백대우 수석연구원은 코로나19로 인해 바이오텍 업계 전반에서 전개될 커다란 변화로 전임상과 임상연구의 다양성을 들었다.

특히 이러한 새로운 임상시험 과정은 종래와 달리 시급한 결과를 얻기 위한 다양한 방법론 등의 동원을 들 수 있으며, 심지어는 비대면 영상통화기술 등도 포함됐다는 것이 백 수석연구원의 설명이다.

실제로 신속한 연구개발을 위해 임상연구에서 다양한 방법론이 도입된 결과 전세계에서 코로나19 관련 진단‧치료제‧백신 등이 쏟아져 나왔다.

2021년 6월 기준으로 현재 총962개의 의약품이 개발 중이거나 개발이 끝났다(성공 혹은 실패 모두 포함).

이 가운데 백신은 250개로 26%, 항바이러스제는 278개로 29%, 치료제는 434개로 45%를 차지했다. 다만 치료제의 90% 이상은 약물재창출 형태다. 최종적으로 미국에서 허가받은 9 과제 중 5종은 항바이러스제, 치료제 1종 및 백신 3종이다.

코로나19 충격 속에서 백신 등의 개발을 위한 긴급 임상시험을 가속화하기 위해서는 연구자들 간의 정보교류를 최단시간에 가능하도록 인프라를 제공하는 것이 매우 중요하다.

이러한 기술적인 관점에서 긴급 임상시험 정보의 공유는 분권화된 임상시험(decentralized clinical trials)의 정보를 교류하는 것으로 실현됐다. 웨어러블 진단장비의 활용 등 메디컬디바이스와 디지털헬스 장비 등이 적용된 결과다.

백 수석연구원은 보고서를 통해 “미래에는 결국 임상시험과정에서 질환에 따라서는 정보의 수집이 원격조정과 인공지능 등 디지털헬스와 연계됨에 따라 신속한 임상시험이 가능하게 될 것”이라고 예측했다.

다만 이러한 임상시험과 결과의 평가과정은 수많은 투자를 받은 임상시험 수행 기업과 이들을 상대해야하는 규제기관에게는 도전으로 다가올 수 있다.

백 수석연구원에 따르면 규제기관은 결국 과학적 근거에 기반하고, 궁극적으로는 환자의 안전을 먼저 고려해야 하는 관점과 효과가 없는 물질이 시장에 출시돼서는 결코 안된다는 기본적인 원칙에 따라 늘 긴장할 수밖에 없는 한계가 존재한다.

즉, 코로나19 이후 분권화된 기술 등을 활용한 새로운 혁신 기술이 임상시험과정에도 반영되겠지만, 여전히 안전성을 위협할 수 있는 요인을 빠르고 정확하게 찾아내는 것이 규제기관의 입장에서는 최대 현안이라는 것이 백 연구원의 평가다.

백 연구원은 “이러한 새로운 방법 등은 단지 팬데믹 대응 뿐 아니라 항암제 개발 등 다양한 치료제 개발에도 적용될 수 있을 것”이라고 내다봤다.

WHO, ‘악템라’ ‘케브자라’ 코로나 환자 사용권고

인터루킨-6 수용체 차단제들 환자 치료지침에 포함시켜

세계보건기구(WHO)가 인터루킨-6 수용체 차단제들을 포함하는 내용으로 ‘코로나19’ 환자 치료지침을 개정했다고 6일 공표했다.

중증 또는 치명적인 중증도를 나타내는(critically ill) ‘코로나19’ 환자들의 생명을 구하기 위해 인터루킨-6 수용체 차단제들을 코르티코스테로이드제와 병용토록 권고한다는 것.

여기서 언급된 인터루킨-6 수용체 차단제들은 류머티스 관절염을 치료하는 데 사용되고 있는 로슈社의 ‘악템라’(토실리주맙)와 사노피社의 ‘케브자라’(사릴루맙) 등을 지칭하는 것이다.

WHO는 자체적으로 진행한 1건의 전향적 분석 및 1건의 리빙 네트워크(living network) 메타분석에서 확보된 내용을 근거로 ‘코로나19’ 환자 치료지침을 개정한 것이다.

이 중 리빙 네트워크 메타분석은 지금까지 인터루킨-6 수용체 차단제들과 관련해 이루어진 최대 규모의 분석사례이다.

분석작업은 27개 시험기관에서 충원되었던 총 10,000명 이상의 환자들을 대상으로 이루어졌다.

인터루킨-6 수용체 차단제는 WHO가 지난해 9월 코르티코스테로이드제를 사용토록 권고한 이후 ‘코로나19’에 효과적인 것으로 나타난 첫 번째 약물들이다.

이와 관련, 중증 또는 치명적인 중증도의 ‘코로나19’ 환자들은 면역계에 나타나는 과잉반응으로 인해 고통받는 경우가 잦은 것으로 알려져 있다. 이 같은 과잉반응은 환자들의 건강에 대단히 유해할 수 있다는 것이 전문가들의 지적이다.

‘악템라’ 및 ‘케브자라’ 등의 인터루킨-6 차단제들은 이 같은 과잉반응을 억제하는 작용기전을 나타내는 약물들이다.

이날 WHO에 따르면 전향성‧리빙 네트워크 메타분석에서 인터루킨-6 수용체 차단제들을 투여한 중증 또는 치명적 중증도의 ‘코로나19’ 환자그룹은 표준요법제를 사용한 대조그룹에 비해 사망률이 13% 낮게 나타났다.

바꿔 말하면 환자 1,000명당 15명의 사망자 발생과 치명적 중증도를 나타내는 환자 1,000명당 28명의 사망자 발생이 감소했다는 의미이다.

인터루킨-6 수용체 차단제들을 투여한 환자그룹은 이와 함께 중증 및 치명적 중증도를 나타내는 환자들에게서 기계적 인공호흡을 필요로 하기에 이른 비율 또한 표준요법제들을 사용한 대조그룹에 비해 28% 낮은 수치를 보였다.

기계적 인공호흡을 필요로 하는 환자들이 1,000명당 23명 줄어든 것으로 나타났다는 의미이다.

28개국에서 참여한 임상시험 연구자들은 의학논문 사전 공개자료를 포함한 자료들을 WHO와 공유했다. 각국의 연구자들은 이 자료를 편집하고 분석했다.

이처럼 대단히 중요한 협력에 힘입어 WHO는 중증 및 치명적인 중증도의 ‘코로나19’ 환자들에게 인터루킨-6 수용체 차단제들을 사용토록 권고하는 결정을 신속하고 신뢰할 수 있는 내용으로 내놓게 된다.

세계보건기구의 데드로스 아드하놈 거브러여수스 사무총장은 “인터루킨-6 수용체 차단제들이 중증 및 치명적인 중증도의 ‘코로나19’에 수반되는 파괴적인 영향으로 인해 고통받고 있는 환자들과 환자가족들에게 희망을 안겨줄 것”이라고 말했다.

하지만 인터루킨-6 수용체 차단제들은 여전히 전 세계 대다수의 사람들에게 접근성 확보가 쉽지 않은 데다 약가가 너무 높은 형편이라면서 거브러여수스 사무총장은 문제점을 언급했다.

그는 뒤이어 “백신의 불공평한 공급으로 인해 중‧저 소득국가 국민들이 중증 ‘코로나19’로 인한 위험성에 가장 취약하게 노출되어 있다”며 “따라서 현재 접근성이 가장 취약한 국가들이 인터루킨-6 수용체 차단제들을 가장 크게 필요로 하고 있는 만큼 우리는 변화를 위한 노력을 시급하게 기울여야 할 때”라고 강조했다.

이처럼 생명을 구할 치료제들에 대한 접근성과 약가의 적정성을 향상시키기 위해 WHO는 제약기업들에게 약가를 인하하고, ‘코로나19’가 급증하고 있는 중‧저 소득국가들에 원활한 공급이 이루어질 수 있도록 해 줄 것을 요망했다.

또한 WHO는 기술 접근성 협력(C-TAP) 플랫폼과 의약품 특허 풀(Pool) 또는 독점적 권한 유보 등을 통해 투명하고 비 독점적인 자진 라이센싱 합의에 동의해 줄 것을 제약사들에 촉구했다.

이밖에도 WHO는 인터루킨-6 수용체 차단제들을 보유한 제약사들을 대상으로 한 사전적격심사(prequalification)에 관심을 표시하고 있다.

바이오시밀러 제품 등에 대한 사전적격심사는 품질이 보증된 제품들의 사용 가능성을 확대하고 시장경쟁과 약가인하를 통해 접근성을 향상시켜 긴급한 공공의료상의 니즈가 충족될 수 있도록 하는 데 목적을 두고 있다.

EU 제약업계 혁신 가속화 이끄는 중ㆍ소 제약사들

허가권고率, 2016년 40%서 2020년 89%로 급증

유럽 의약품감독국(EMA)이 EU 각국에서 인체용 의약품 또는 동물용 의약품을 개발‧발매하고 있는 중‧소 제약기업들(SMEs)의 실태를 조명한 보고서를 지난달 28일 공개했다.

EMA 산하 중‧소 제약기업 관리실이 공개한 ‘2016~2020년 보고서’가 바로 그것.

이에 따르면 지난 2016년 이래 중‧소 제약기업들에 의해 허가신청이 성공적으로 이루어진 비율이 2배 이상 급증한 것으로 나타나 주목되게 했다.

여기서 허가신청이 성공적으로 이루어졌다는 것은 EMA 산하 약물사용자문위원회(CHMP)로부터 허가를 권고하는 긍정적인 심사결과(positive opinion)를 받아들었음을 지칭하는 개념으로 사용됐다.

특히 현재 유럽 각국에서 ‘코로나19’ 백신이나 치료제를 개발 중인 127개 기업들 가운데 14%에 해당하는 18%가 중‧소 제약기업들인 것으로 조사되어 눈길을 끌었다.

보고서를 보면 지난 2016년 당시 중‧소 제약기업들에 의해 제출되었던 인체용 의약품 허가신청 사례들 가운데 40%가 긍정적인 심사결과를 받아든 것으로 나타난 반면 지난해에는 이 비율이 89%에 이른 것으로 파악됐다.

연도별로는 2016년 40%(4건), 2017년 57%(12건), 2018년 57%(13건), 2019년 67%(8건), 2020년 89%(16건) 등으로 나타나 5년 평균치는 63%에 이른 것으로 집계됐다.

2020년 한해로 범위를 좁히면 중‧소 제약기업들이 긍정적인 심사결과를 받은 건수가 16건에 달해 전체 인체용 의약품 허가권고 건수 가운데 20%에 육박하는 18%의 비중을 점유했으며, 8개가 희귀의약품이었던 것으로 분석됐다.

허가권고 심사결과를 받은 중‧소 제약사 허가신청 건들 가운데 50%는 희귀질환 표적치료제들이었던 것으로 나타났다.

이들 가운데 7%는 조건부 승인을, 4%는 긴급승인(authorised under exceptional circumstances)을, 9%는 가속승인(accelerated assessment)을 각각 취득한 것으로 분석됐다.

또한 39%는 신규조성물 신약이었고, 24%는 ‘희귀의약품’ 지정을 받았으며, 35%는 제네릭 또는 복합제였다.

유형별로는 화학합성 의약품이 79.5%, 생물학적 제제가 15%, 세포 치료제와 유전자 치료제 등을 포함하는 첨단치료 의약품(ATMP: advanced therapy medicinal products)이 5.5% 등의 순을 보였다.

허가를 취득한 제품들은 대부분 항암제, 소화기계 질환 치료제, 대사장애 치료제, 중추신경계 질환 치료제 또는 감염성 질환 치료제들에 속했다.

대규모 제약기업 또는 중간 규모(intermediate-sized) 제약기업들이 중‧소 제약기업 유래 신약을 인수한 사례들을 보면 전체 기술이전(out-licensing) 건수의 60%를 점유하는 것으로 파악됐다.

동물용 의약품으로 시선을 돌려보면 2016~2020년 5년 동안 총 14건이 허가권고 심사결과를 받은 것으로 집계됐다.

이 중 6건은 소량사용/소규모 종(MUMS) 동물용 의약품에 해당하는 케이스들이었다.

보고서는 중‧소 제약기업들이 제약업계의 혁신을 이끄는 중요한 촉진자(a major driver) 역할을 하고 있는 만큼 EMA 산하 중‧소 제약기업 관리실이 허가신청 절차 지원에서부터 각종 비용감면에 이르기까지 다양한 인센티브를 부여하고 있음을 환기시켰다.

중‧소 제약기업 관리실이 지난 2005년 설립된 이래 지난 15년여 동안 중‧소 제약기업들에 의해 개발된 총 130개 이상의 의약품들이 CHMP의 허가권고를 거쳐 허가를 취득하면서 공공보건 및 동물건강에 크게 기여했다고 보고서는 강조했다.

한편 보고서에 따르면 지난해 말 현재 EMA에 등록된 중‧소 제약기업 수는 총 1,904곳에 달하는 것으로 나타났다.

인력규모 10명 이하‧연간 매출액 200만 유로 이하의 영세(micro-sized) 기업이 40%, 인력규모 50명 이하‧연간 매출액 1,000만 유로 이하의 소(small-sized) 기업이 34%, 인력규모 250명 이하‧연간 매출액 5,000만 유로 이하의 중견(medium-sized) 기업이 26%를 점유하고 있는 것으로 집계됐다.

인체용 의약품 전문기업이 77%, 동물용 의약품 전문기업이 3.5%, 인체용 및 동물용 의약품을 모두 취급하는 기업이 4.5%, 허가신청 지원 등 각종 서비스를 제공하는 기업이 15% 등으로 조사됐다.

국가별 점유율을 보면 독일 12.9%, 프랑스 8.5%, 아일랜드 6.8%, 네덜란드 6.5%, 스페인 5.4%, 이탈리아 5.3%, 스웨덴 5.1% 등의 순으로 나타났다.

2018~2020년 기간에 설립된 중‧소 제약기업들이 12%를 점유했다. 업종별로는 제약기업이 77.5%, 제약 및 의료기기 기업이 19.5%, 의료기기 기업은 3%를 각각 차지했다.

제약기업들 가운데 64%는 현재 개발이 진행 중인 신약후보물질을 보유하고 있는 것으로 나타났다.

[mRNA 백신 가능케 한 '인공 세포막'의 세계]
인체와 똑같은 환경 체외에 구성
표적 부위까지 정확한 약물전달
면역거부 반응 없고 이물질 차단
주사·인공장기 삽입 등에도 활용

정부가 내년 메신저 리보핵산(mRNA) 백신 개발 목표를 제시한 가운데 화이자와 모더나가 개발한 mRNA 백신을 가능케 한 인공 세포막 기술에 눈길이 모아진다.

코로나19 백신은 바이러스의 유전물질인 mRNA를 주사해 항체 생성을 유도한다. 이때 mRNA를 세포까지 안전하게 전달하고 다양한 신체 환경에도 안정적으로 물질이 유지될 수 있는 ‘약물 전달 시스템’이 필요하다. mRNA는 열에 약하고 깨지거나 변형되고 혈액에서 분해되는 속성이 있기 때문이다.

보통 계란과 콩에서 추출한 리피드(Lipid)로 인체의 세포막과 비슷한 ‘인공 세포막(Lipid Bilayer)’을 활용하면 안전한 약물 전달 물질을 신속하고 다양하게 만들 수 있다. 세포 구성 물질이라 면역 거부 반응이 없는 것도 장점이다. 이물질 차단과 윤활 기능도 있고 대량 생산도 가능하다. 세포막은 외부 세균으로부터 세포 내부를 보호하고 세포 내·외부의 단백질과 효소가 신호 전달과 확산 운동을 잘할 수 있도록 돕는다.

이런 리피드를 활용한 약물 전달 시스템인 지질나노입자(LNP·Lipid Nano Particle) 기술은 코로나19 팬데믹 상황에서 화이자와 모더나 백신에 쓰이며 효용성을 입증했다. 수십 년 전부터 선보였으나 안정성 부족으로 널리 쓰이지 못했던 기술이 업그레이드된 것이다. 앞서 1995년 존슨앤드존슨은 독실(Doxil)이라는 항암제를 내놓을 때 이스라엘 히브리대의 원천 기술을 바탕으로 처음 리피드를 활용한 약물 전달체를 썼으나 알레르기 반응 등이 나타났다.

이후 나노 기술이 발전하며 리피드의 특성을 정확히 알고 디자인할 수 있게 됐다. 여러 형태의 자가조립(Nano Self-Assembly)을 할 수 있는 원천 기술과 특허·노하우가 생긴 것이다. 조남준 싱가포르 난양공대 재료공학과 교수는 “화이자와 모더나에 비해 리피드 배합 비율과 이온화 지질의 특성이 다른 기술을 개발해 특허출원했다”며 “한국판 mRNA 백신 개발을 비롯해 유전병 치료제나 항암제 개발 등 활용처가 다양하다”고 설명했다. 조 교수는 난양의공학연구소 부소장과 싱가포르-MIT 공동연구기술원 책임자다.

실례로 인공 세포막 기술을 쓰면 각종 바이러스와 암의 신속 진단에도 유리하다. LNP 기술을 적용할 경우 바이러스 진단 민감도를 기존 80% 수준에서 95%까지 끌어올릴 수 있을 것으로 기대된다. 신속 항체·항원 진단 키트와 각종 간염을 동시에 진단할 수 있는 기술을 개발하는 것이 한 예다.

약병과 주사기의 특성·굴곡에 따라 인공 세포막을 코팅하면 약물이 내부 표면에 흡착되는 것을 막아 99% 이상 약물을 활용할 수 있는 장점도 있다. 조슈아 잭맨 성균관대 화학공학과 교수가 독감 백신을 실험한 결과, 일반 약병의 경우 약물 주요 성분의 20~40%가 잔류물로 남아 정량을 주사하더라도 백신 효율성이 떨어지는 것으로 나타났다. 잭맨 교수는 “코로나19 백신이나 고가 또는 희귀한 약물 등에 이 기술을 적용하면 약물을 효율적으로 사용할 수 있다”고 말했다.

인공 세포막 기술을 쓰면 인체와 똑같은 환경을 체외에 구성해 신약 개발, 약품 검사 플랫폼으로 쓸 수 있고 리피드 코팅을 통해 주사, 인공 장기 삽입, 임플란트, 내시경 검사 과정에서 인체 거부반응을 획기적으로 낮출 수 있다.

조 교수는 “독성을 가진 약물을 안전하고 정확하게 인체에 전달하는 과정에서 인공 세포막의 자가 조립을 어떻게 하느냐가 핵심”이라며 “이 기술은 앞으로 제약과 나노바이오 기술의 방향성을 좌우할 것”이라고 내다봤다.

이 밖에 ‘유기체의 다이아몬드’라고 불릴 정도로 단단한 꽃가루(Pollen)를 활용한 차세대 약물 전달 물질 시스템도 개발하고 있다. 조 교수는 “꽃가루에서 알레르기 유발 물질을 없애고 약물 전달 기능을 강화하는 점이 특징”이라며 “표준화가 용이하고 인체에 무해해 다양한 기능성 분자를 전달할 수 있다”고 말했다.

정민섭 홍익대 화학공학과 교수는 “우리나라는 아직 유행을 좇아가는 연구를 많이 하는데 원천 기술 확보에도 초점을 맞춰야 한다”며 “인공 세포막 기술을 확보하기 위해 리피드 원천 재료를 만들 수 있는 디자인 능력과 자가 조립 전달체에 대한 지식재산권을 확보해야 한다”고 강조했다.