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CRIS등록번호

KCT0005636

연구고유번호

KOM-PAX-1-004

요약제목

비소세포폐암(NSCLC)에서 이차적으로 뇌전이(BM)가 있는 환자에서 경구 투여 PAX-1 요법의 제 2 상, 공개 임상시험

연구제목

비소세포폐암(NSCLC)에서 이차적으로 뇌전이(BM)가 있는 환자에서 경구 투여 PAX-1 요법의 제 2 상, 공개 임상시험

연구약어명

식약처규제연구

예(Yes)

IND/IDE Protocol여부

예(Yes)

타등록시스템 등록여부

예(Yes)

타등록시스템/등록번호

cde.org.tw-N/A

임상연구 요양급여

적용 신청 여부

해당연구 아님(Not applicable)

승인상태

제출 후 승인(Submitted approval)

승인번호

VIRB-신20200528-004

승인일

2020-05-28

위원회명

가톨릭대학교 성빈센트병원 임상시험심사위원회

위원회주소

경기도 수원시 팔달구 중부대로 93

위원회 전화번호

031-249-8289

자료모니터링위원회

예(Yes)

위원회명 국문 : 안전성 검토 위원회

연구책임자

성명

심병용

직위

교수

전화번호

031-249-8153

기관명

가톨릭대학교

연구실무담당자

성명

심병용

직위

교수

전화번호

031-249-8153

기관명

가톨릭대학교

등록관리자

성명

조주현

직위

규제운영담당자

전화번호

02-2143-6052

기관명

노보텍아시아코리아(주)

연구참여기관

다기관 (기관수 : 4) - 다국가

전체연구모집현황

모집 중(Recruiting)

첫 연구대상자 등록일

2020-10-16 , 실제등록(Actual)

목표대상자 수

76 명

자료수집종료일

2022-03-31 , 예정(Anticipated)

연구종료일

2022-03-31 , 예정(Anticipated)

참여기관별 연구진행현황 1

기관명

전북대학교병원

연구모집현황

모집 중(Recruiting)

첫 연구대상자 등록일

2020-11-02 , 실제등록(Actual)

참여기관별 연구진행현황 2

기관명

화순전남대학교병원

연구모집현황

모집 중(Recruiting)

첫 연구대상자 등록일

2020-11-30 , 예정(Anticipated)

참여기관별 연구진행현황 3

기관명

가톨릭대학교 성빈센트병원

연구모집현황

모집 중(Recruiting)

첫 연구대상자 등록일

2020-11-30 , 예정(Anticipated)

참여기관별 연구진행현황 4

기관명

의료법인 길의료재단 길병원

연구모집현황

모집 중(Recruiting)

첫 연구대상자 등록일

2020-10-16 , 실제등록(Actual)

연구비지원기관 1

기관명

코미팜 인터내셔널 오스트레일리아

기관종류

기타

연구과제번호

KOM-PAX-1-004

연구책임기관 1

기관명

노보텍아시아코리아(주)

기관종류

의료기관

연구요약

비소세포폐암(NSCLC) 환자 중 약 20%~40%에서 어느 시점에 뇌전이(BM)가 발생한다.

치료받지 않은 BM 이 있는 환자는 다음의 두 가지 사유로 전신 요법에 대한 대부분의 임상시험에서 제외되었다: (1) 과거에 환자의 예후가 불량하였다 (전체 생존 ≤ 4 개월) 및 (2) 실험된 약물이 혈액뇌장벽(BBB)을 투과하지 못하는 것으로 추정되거나 BBB 투과에 대해

잘 연구되지 않았다. NSCLC 에 대한 소수의 시험에 따르면 병용 화학요법은 치료받지 않은 BM 이 있는 중추신경계(CNS)에서 반응을 유도할 수 있으며 무진행 생존(PFS)의 중앙값은 최대 4 개월까지 나타났다. 이러한 시험은 다른 부위의 무증상 전이와 유사한 무증상 BM 이 임상시험에서 체계적으로 치료될 수 있고 CNS 에서의 약물 활성이 다른 전이성 위치와 반드시 다른 것은 아니라는 점을 보여준다(6). NSCLC 에서 발생한 BM 치료 방안에는 전뇌 방사선요법(WBRT), 정위 방사선수술(SRS), 외과적 절제술 또는 이 3 가지의 일부를

병용하는 것이 포함된다. WBRT 후 생존 기간의 중앙값은 환자의 연령, 수행능력 점수, 전이성 병변의 수 및 위치와 밀접한 상관관계가 있으며, 일반적으로 3~6 개월 범위이다(17). 현재 개발 중인 많은 효과적인 약물은 CNS 투과에 대해 잘 연구되지 않았으며, 치료받지

않은 BM 환자는 대부분의 임상시험에서 제외된다.

​

NSCLC 환자의 대다수는 표적 및/또는 면역요법 사용을 위한 유전자 변이가 존재하지 않는다. 표적 및/또는 면역요법은 유전자 변이가 없는 종양에는 효과가 없다. 이러한 이유로 현 표적 요법은 BM에 대한 일차 치료가 아니다. 따라서 표적요법은 아니지만 상대적으로 내약성이 양호한 경구, 전신 화학요법 약물인 PAX-1은 NSCLC 환자에서 BM 침범이 있는 진행성 증례(예, 4기)에 대해 사용될 치료 방안을 제공할 수 있다.

본 시험의 목적은 비소세포폐암(NSCLC)에서 이차적으로 뇌전이(BM)가 있는 환자에서 경구로 투여한 PAX-1 요법의 활성을 연구하는 것이다.

연구종류

중재연구(Interventional Study)

연구목적

치료(Treatment)

임상시험단계

Phase2

중재모형

평행설계(Parallel)

눈가림

사용안함(Open)

배정

무작위배정(RCT)

중재종류

의약품(Drug)

중재 상세설명

투여 기간: 환자는 2개 군에 등록된다. A군의 환자는 PAX-1 단일요법으로만 투여받고, B군 환자는 RT와

병용하여 PAX-1을 투여받는다.

환자는 다음 기준에 근거하여 A군 또는 B군에 배정된다:

• 최근 3~6개월 기간에 BM으로 RT를 받은 환자는 가급적이면 PAX-1 단일요법(A군) 으로 진행된다.

• RT에 적합하지 않은 환자는 PAX-1 단일요법(A군) 방안이 제공된다.

• 어떠한 RT도 받지 않은 환자는 가급적이면 PAX-1 + RT(B군)로 진행된다.

PI의 재량에 따라 환자에게 RT가 요구되는 경우에 환자는 B군에 배정된다. RT가 요구되지 않은 환자는 A군에 배정된다. 투여 기간은 주기당 21일의 4주기(추가 주기 기준에 따른 추가 주기 제공)로 구성되며, 매일 연속하여 PAX-1 투여를 받게 된다. 각 주기는 제1일~제20일에 임상시험용 의약품(IP) 경구 용량의 1일 3회(TID) 투여로 구성된다. 각 주기의 제21일에는 공복 상태에서 아침에 단일 용량이 투여된다. 투여 기간 동안, 환자는 4 주기(21일) 각각에서 6회 방문(제1일, 제8일, 제15일, 제20일, 제21일)에 참석한다. 제 4주기가 지나면 연구자의 반응 및 안전성 평가에 따라 방문 횟수는 단 한 번/한 번 이상으로 줄어들 수 있다.

​

​

A군: PAX-1 단일요법

환자는 표 1에 기술된 대로 21일 동안 PAX-1의 초기 용량, 즉, 7.5 mg/day을 투여받는다. 각 용량은 8시간 간격(또는 투여 지연 또는 누락의 경우 두 용량 사이에 최소 3시간 간격)으로 식사 직후에 투여되어야 한다. 환자 내 용량 증량/감량에서 두 군에 대해 약 3가지 용량 수준(표 1)이 계획되어 있다 (환자 내 용량 증량/감량 기준을 참조). 환자가 후속 주기 동안 동일 용량 수준으로 투여받은 경우, PK 샘플을 채취하지 않으며 전체 주기 동안 TID 투여를 지속한다.

​

투여는 다음과 같이 제공된다:

​

1. 제 1 주기는 PAX-1 7.5 mg/day 로 시작한다. 7.5 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 5 mg/day 로 감량한다.

2. 제 1 주기에서 내약성이 양호하다면, PAX-1 의 제 2 주기는 PAX-1 10 mg/day 로 한다.

10 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 7.5 mg/day 로 감량한다.

3. 제 2 주기에서 내약성이 양호하다면, PAX-1 의 제 3 주기는 PAX-1 12.5 mg/day 로 한다.

12.5 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 10 mg/day 로 감량한다.

4. PAX-1 12.5 mg/day 가 환자에서 내약성이 양호하다면, 이 용량을 후속 주기 동안 지속한다.

​

B군: RT와 병용한 PAX-1 B 군 환자는 30GY/10 회를 사용한 표준 전뇌 방사선요법(WBRT) (>3) 또는 정위 방사선수술 (SRS) (≤3)을 함께 병용하여 PAX-1 을 투여받는다. PAX-1 투여 일정은 표 1 및 상기 A 군에서 기술된 바와 같다. 주기는 PAX-1 의 7.5 mg/day 용량으로 시작한다. 방사선요법 종양학 그룹 (RTOG) 가이드라인에 따른 방사선요법에 대한 기저 부작용 등급 및 수행능력 상태에 근거하여, RT 종료 후 2~4 주 이내에 순차적인 PAX-1 요법이 시작된다. 환자 상태를 고려하여 PAX-1 요법 시작을 지연/변경해야 하는 경우, 메디컬 모니터와 상의하고 의뢰자의 승인을 받아야 한다.

중재군 수

2

중재군 1

중재군명

A군: PAX-1 단일요법

목표대상자 수

38 명

중재군유형

시험군(Experimental)

상세내용

A군: PAX-1 단일요법 환자는 표 1에 기술된 대로 21일 동안 PAX-1의 초기 용량, 즉, 7.5 mg/day을 투여받는다. 각 용량은 8시간 간격(또는 투여 지연 또는 누락의 경우 두 용량 사이에 최소 3시간 간격)으로 식사 직후에 투여되어야 한다. 환자 내 용량 증량/감량에서 두 군에 대해 약 3가지 용량 수준(표 1)이 계획되어 있다 (환자 내 용량 증량/감량 기준을 참조). 환자가 후속 주기 동안 동일 용량 수준으로 투여받은 경우, PK 샘플을 채취하지 않으며 전체 주기 동안 TID 투여를 지속한다. 투여는 다음과 같이 제공된다: 1. 제 1 주기는 PAX-1 7.5 mg/day 로 시작한다. 7.5 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 5 mg/day 로 감량한다. 2. 제 1 주기에서 내약성이 양호하다면, PAX-1 의 제 2 주기는 PAX-1 10 mg/day 로 한다. 10 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 7.5 mg/day 로 감량한다. 3. 제 2 주기에서 내약성이 양호하다면, PAX-1 의 제 3 주기는 PAX-1 12.5 mg/day 로 한다. 12.5 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 10 mg/day 로 감량한다. 4. PAX-1 12.5 mg/day 가 환자에서 내약성이 양호하다면, 이 용량을 후속 주기 동안 지속한다.

중재군 2

중재군명

B군: RT와 병용한 PAX-1

목표대상자 수

38 명

중재군유형

시험군(Experimental)

상세내용

B군: RT와 병용한 PAX-1 B 군 환자는 30GY/10 회를 사용한 표준 전뇌 방사선요법(WBRT) (>3) 또는 정위 방사선수술 (SRS) (≤3)을 함께 병용하여 PAX-1 을 투여받는다. PAX-1 투여 일정은 표 1 및 상기 A 군에서 기술된 바와 같다. 주기는 PAX-1 의 7.5 mg/day 용량으로 시작한다. 방사선요법 종양학 그룹 (RTOG) 가이드라인에 따른 방사선요법에 대한 기저 부작용 등급 및 수행능력 상태에 근거하여, RT 종료 후 2~4 주 이내에 순차적인 PAX-1 요법이 시작된다. 환자 상태를 고려하여 PAX-1 요법 시작을 지연/변경해야 하는 경우, 메디컬 모니터와 상의하고 의뢰자의 승인을 받아야 한다.

연구대상 상태/질환

* 신생물

비소세포폐암

희귀질환 여부

아니오(No)

대상자 포함기준

성별

둘다(Both)

연령

18 세(Year) ~ No Limit

설명

선정 기준:

본 시험에 등록하는 모든 환자는 반드시 다음의 선정 기준을 모두 충족해야 한다:

​

1. 서면 시험대상자 동의서에 서명할 의사가 있는 경우

2. 진행성 NSCLC(4기)가 조직학적 또는 세포학적으로 확진되었고 BM이 방사선적으로 문서화된 경우. 조영증강 자기공명영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층촬영(CT)을 통해 1개 이상의 측정 가능한 병변이 있는 BM이 확진된 경우(RANO-BM 및 RECIST 1.1에 따름)

3. NSCLC에서 이차적으로 BM이 발생한 무증상 환자로, 표준 치료에 불내성 또는 표준 요법에 내

성이 있거나(NCCN 가이드라인에 따름) 근치적 요법을 더 이상 선택할 수 없는 경우

4. 시험 참여 시점에 ≥ 만 18세(또는 법정 동의 연령, 이 중 더 높은 연령 기준)

5. ECOG 수행능력 상태 ≤ 2 (즉, 0, 1 또는 2)

6. 체중 > 30 kg

7. 기대여명이 3개월 이상인 경우

8. 치료 시작 전 6주 이내 다음과 같이 적절한 혈액학 실험실 자료가 있는 경우: 절대 호중구 > 1.5 x109/L, 혈소판 ≥ 100 x 109/L, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL

9. 치료 시작 전 6주 이내 다음과 같이 적절한 생화학 실험실 자료가 있는 경우: 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한 (ULN) (길버트 증후군이나 간전이가 확진된 환자는 제외, 이 경우: 총 빌리루빈 ≤ 3 ULN), 아미노전이효소 ≤ 2.5 x ULN 또는 간전이가 문서화된 환자의 경우 ≤ 5.0 x ULN, 알칼리 인산분해효소 ≤ 5 x ULN, 크레아티닌 청소율 > 40 mL/min (Cockcroft), 알부민 > 24 g/L, 혈청 마그네슘0.70~1.10 mmol/L, 혈청 칼륨 3.5~5.2 mmol/L 10. 여성의 경우 폐경 후 상태이거나 투여 기간 동안 및 시험 치료의 종료 후 최소 3개월까지 효과적인 피임법 사용을 수락할 의사가 있어야 한다. 폐경 상태가 아닌 모든 여성은 등록 전 72시간 이내 임신 검사에서 음성이어야 한다. 남성의 경우 투여 기간 동안 및 시험 치료의 종료 후 최소 3개 월까지 효과적인 피임법 사용을 수락해야 한다.

11. 예정된 방문에 따라 치료 및 추적관찰을 포함한 검진 받는 것을 비롯하여 시험 기간 동안에 임상시험 계획서를 준수할 수 있고 그러할 의사가 있는 경우.

대상자 제외기준

제외 기준:

다음 중 하나라도 해당하는 환자는 시험 참여에서 제외된다:

1. 응급 신경외과적 중재(예, 절제술, 단락술)가 필요한 중추신경계(CNS) 합병증

2. 알려진 연수막 전이

3. 어떤 사유로든(예, 심박조율기, 강자성체 이식, 폐소공포증, 고도비만, CT에 사용되는 조영제에대한 알레르기 반응으로 인해) MRI 또는 CT를 촬영할 수 없는 환자

4. 고칼륨혈증 또는 긴 QT 증후군의 가족력 등의 염전성 심실빈맥(torsade de point, TdP)에 대해 알려진 위험 증가 이력.

5. 다음의 심장 이상 중 하나를 나타내는 경우:

• 불안정 협심증

• 울혈성 심부전 ≥ 뉴욕심장협회(NYHA) 분류 3, 또는

• Frederica 보정 QT 간격(QTcF)이 남성에서 >450 ms 및 여성에서 >470 ms 인 ECG증거

6. 이전 항암 요법으로부터 해결되지 않은 국립 암 연구소-이상반응에 대한 공통 용어 기준(NCICTCAE) ≥2등급 독성. 단, 탈모, 백반증, 및 선정 기준에 정의된 실험실 수치는 예외이다.

7. 본 시험에 참여하기 전 30일 이내 다른 치료적 시험에 참여한 경우(임상시험의 생존 추적관찰 기간에 참여한 것은 제외 기준이 아니다)

8. 아비산나트륨 및 관련 화합물 또는 IP의 모든 부형제에 대한 과민증, 알레르기가 알려져 있거나의심되는 경우

9. 면역억제제의 현 사용 또는 RT 첫 번째 분할 치료 전 14일 이내의 이전 사용 (예외: 프레드니손 10 mg/day 또는 등가 용량을 초과하지 않는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드는 허용되며과민성 반응에 대한 전처치 약물(예, CT 스캔 전처치 약물)로의 스테로이드도 허용된다 - 국소흡입용, 비강 및 안과용 스테로이드는 금지되지 않는다)

10. 알려진 일차 면역결핍 또는 활성 인체 면역결핍 바이러스(HIV) (양성 HIV 1/2 항체)

11. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체검사에 양성으로 나타난, 지난 6개월 이내에 알려진 활성 또는 만성 바이러스성 간염 또는 모든 유형의 간염 병력

12. 활동성 결핵(TB) 병력(현지 진료에 따른 임상 병력, 신체검사 및 방사선 결과 및 TB 검사를 포함하는 임상 평가)

13. 임신 또는 수유 중인 여성 환자, 또는 스크리닝부터 마지막 IP 용량 투여 후 90일까지 효과적인 피임법을 사용할 의사가 없는, 생식능력이 있는 남성 및 여성 환자

14. 환자가 시험 절차를 준수할 능력이 없거나 시험자의 소견상 시험 참여에 부적합하게 하는 상태가 있는 경우.

15. 시험자의 소견상, 환자의 안전에 위험을 제기하거나 시험 절차, 평가 또는 완료를 저해할 수 있는, 기타 임상적으로 유의한 상태의 이력 또는 증거가 있는 경우.

16. 경구용 약물을 삼킬 수 없거나, 경구용 약물의 적절한 흡수를 방해할 수 있는 기존의 위장관 장애가 있는 경우.

건강인 참여 여부

아니오(No)

주요결과변수 유형

안전성/유효성(Safety/Efficacy)

주요결과변수 1

평가항목

일차 유효성 평가변수(A군): BM(Brain Metastases)의 경우 RANO-BM(Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) 기준에 근거한 평가: • 두개 내 ORR (objective response rate ) (확정된 CR(Complete response ) 또는 PR(Partial response )로 정의됨) • 3개월 시점에 DCR(Disease control rate ) (확정된 CR(Complete response ), PR (Partial response )또는 SD(stable disease ))

평가시기

스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제1일~제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,3개월 추적관찰 (12개월까지)

보조결과변수 1

평가항목

이차 평가변수(A군): • OS BM(Overall survival Brain Metastases)의 경우 RANO-BM(Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) 기준 및 원발성 종양의 경우 RECIST v1.1에 근거한 평가: • 6개월 시점에 PFS(progressionfree survival) (치료 배정에서 PD(progressive disease)까지의 시간) • TTR (time to response )(치료 배정에서 최초 확정된 CR(Complete response ) 또는 PR(Partial response )까지의 시간) • DOR(duration of response) (최초 종양 반응에서 PD(progressive disease)까지의 시간)

평가시기

스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제1일~제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,3개월 추적관찰 (12개월까지)

보조결과변수 2

평가항목

이차 평가변수(A군 vs B군): • OS BM(Overall survival Brain Metastases)의 경우 RANO-BM(Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) 기준 및 원발성 종양의 경우 RECIST v1.1에 근거한 평가: • 두개 내 ORR(objective response rate ) (확정된 CR 또는 PR로 정의됨) • PFS (Progression-free survival )(6개월 시점), • DCR(Disease control rate ) (확정된 CR(Complete response ) 또는 PR(Partial response )또는 SD(stable disease )) • TTR (Time to response ) • DOR(Duration of response )

평가시기

스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제1일~제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,3개월 추적관찰 (12개월까지)

보조결과변수 3

평가항목

이차 평가변수(A군 및 B군): 안전성 및 내약성, 약동학

평가시기

안전성 및 내약성:스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제1일~제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,3개월 추적관찰 (12개월까지)/ 약동학: 제1주기 제1일,15일,19일,20일,21일(N주기 및 그 이후(19일,20일,21일)

보조결과변수 4

평가항목

탐색적 평가변수(A군 vs B군): • 암 치료의 기능 평가 – 폐 (FACT-L) 설문으로 측정한 삶의 질 • 시각 상사 척도 (VAS)로 평가한 통증 중증도

평가시기

스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제15일 그리고 제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,

연구결과 등록유형

아니오(No)

연구데이터 공유 계획

아니오(No)