thinkpool

출처 : http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00255177

Antiviral Activity and Safety of 3 Different Doses of Mifepristone(VGX-410) in Hepatitis C Infected Patients
C형간염에 감염된 환자에 있어서 Mifepristone(VGX-410)의 3개의 다른 복용량의 항바이러스 활동과 안전성 

Hepatitis C virus (HCV) infects approximately 170 million people worldwide. The current standard- of- care therapy of chronic HCV infection is a regimen of subcutaneously administered (pegylated)-interferon-α and ribavirin for 24 weeks (for genotypes 2 and 3) to 48 weeks (for genotype 1). The sustained viral response rates (SVR) in patients infected with genotypes 2 and 3 are ~80% but remain <50% in patients infected with genotype 1. The treatment is quite toxic with approximately 30% of patients experiencing adverse events (i.e. depression, fever, anemia, fatigue) requiring dose reduction or discontinuation of therapy. This regimen is contraindicated in women who are pregnant and in patients with decompensated liver disease. The absence of acceptable therapies for many patients with HCV infections makes new therapies desirable for this disease. 
세계적으로 거의 17억 명 정도의 사람들이 C형 간염에 감염되고 있다. 만성적인 C형 간염의 관리 치료의 현 기준은, 2번과 3번 유전자형은 24주 동안 그리고 1번 유전자형은 48주 동안, 인터페론(바이러스 증식 억제 물질)과 리바비린을 피하에 투여하는 처방이다. 2번과 3번 유전자형에 감염된 환자들의 지속적 바이러스성 반응율은 80%이지만 1번 유전자형에 감염된 환자들은 여전히 50%에 불과하다. 약 복용을 줄이고 치료를 중지해야하는 우울증, 열병, 빈혈, 피로 등 불운한 일들을 겪고 있는 30% 정도의 환자들에게 이 치료법은 굉장히 치명적이다. 이 치료법은 임신부와 대상 부전인 간질환을 가진 환자들에게는 금기(禁忌)이다 .C형간염에 감염된 많은 환자들을 위한 적절한 치료가 없기 때문에 이 병을 위한 새로운 치료법이 필요하게 되었다.  

The 341-nucleotide 5' non-translated region is the most conserved part of the hepatitis C virus (HCV) genome. It contains a highly structured internal ribosomal entry site (IRES) that mediates cap-independent initiation of translation of the viral polyprotein by a mechanism that is unprecedented in eukaryotes. The first step in translation initiation is assembly of eukaryotic initiation factor (eIF) 3, eIF2, GTP, initiator tRNA and a 40S ribosomal subunit into a 43S preinitiation complex (1, 2). The IRES contains sites that bind independently with the eIF3 and 40S ribosomal subunit components of 43S complexes, and structural determinants that ensure the correct spatial orientation of these binding sites so that the 48S complex assembles precisely at the initiation codon. Since inhibiting this early translation of viral protein should block HCV replication downstream, this early critical step in replication is of great interest as a drug target. All genotypes of HCV use the same pathway; this drug target should be effective for all HCV genotypes. 
341개의 뉴클레오티드 5’ 전이되지 않는 영역은 HCV 유전자에 있어 가장 보호되는 부분이다. 그것은 진핵 생물에 있어 전례가 없는 방법에 의하여 바이러스성 다단백질의 가장 독립적인 초기 전이를 조정하는 고도로 조직화된 내부 리보솜 입구 장소 (IRES)를 포함한다. 전이 초기에 있어 가장 첫 단계는 진핵 생물의 초기 요소(eIF)3, eIF2, GTP, 기폭제 tRNA와 43S 전초기 복합체(1, 2)로의 40S 리보솜 아단위의 모임이다. IRES는 eIF3과 43s 복합체의 리보솜 아단위 구성요소인 40S를 독립적으로 붙잡고 있는 장소를 포함하고 있다. 그리고 이러한 결합하는 장소의 정확한 공간적 창시 구조적 결정체를 보증하여 48S 복합체가 정확하게 시작 코돈에서 모으는 구조적 결정체도 포함하고 있다. 이 바이러스성 단백질 초기 전이를 억제하는 것은 HCV 복제 하류 부분을 차단한다. 이 초기의 결정적인 복제 단계는 약의 타깃으로서 굉장히 흥미로운 대상이다. 모든 HCV의 유전자형은 같은 경로를 사용한다 ;  이 약의 타깃은 모든 HCV 유전자형에 효과적이어야 한다. 

VGX-410 represents the first drug in a novel class of HCV IRES inhibitors under development. VGX-410 is an orally active and bioavailable, small-molecule, organic drug. Because a related formulation of mifepristone has been previously approved by the FDA for another indication (medical abortion), there are pre-existing data from animal toxicity tests showing the safety of this compound at very high doses (5 mg/kg for 6 months in rats and macaques). In addition, chronic administration (up to 200 mg/day) of this compound for the experimental treatment of a variety of malignant and non-malignant conditions has been well tolerated in non-HCV-infected subjects for up to 1 year (3-6). 
VGX-410은 개발 중인 HCV IRES 반응 억제제의 새로운 등급의 첫번째 약으로 대표된다. VGX-410은 말하자면 구강복용이며, 생물학적으로 이용 가능하며 작은 분자인 약품이다. mifapristone의 연관된 형성물은 이전에 FDA에 의해 다른 징후 (의학적 임신중절)로 승인되었기 때문에, 매우 높은 복용(쥐와 짧은 꼬리 원숭이에게 반 년간 5mg/kg를 복용)에서도 이 혼합물의 안전성을 나타내는 동물 독성 테스트로부터의 이전에 존재하는 자료들이 있다. 덧붙여서, 악성이든 악성이 아닌 조건이든 실험적인 치료에 있어 이 혼합물의 만성적인 투여(하루에 200mg까지)는 HCV에 감염되지 않은 대상에서 1년까지 내성이 있어 왔다.     

In cell culture tests, VGX-410 has been shown to be effective in inhibiting HCV replication with the 50% and 90% effective antiviral concentrations (EC50 and EC90) of 2 and 10 μM, respectively. Furthermore, VGX-410 was shown to act synergistically with interferon-a (IFN-a), the most widely-used drug treatment option available today. When used in combination with a low dose IFN-a at 1 IU/ml, EC90 of VGX-410 was reduced to 3 μM. Moreover, since VGX-410 inhibits viral replication by blocking the cellular protein complex for HCV IRES, there is reduced potential for viral mutation and resistance to this drug. 
세포 배양 테스트에서 VGX-410은 2μM과 10 μM 각각에 있어 50%와 90%의 효과적인 항바이러스 집단(EC50과 EC90)과 함께 HCV 복제를 억제하는 데 효과적인 것으로 나타났다. 게다가 VGX-410은 오늘날 가장 널리 사용되는 약 치료법 옵션인 인터페론-a와 공동으로 효과가 있는 것으로 나타났다.  IFN-a의 1IU/ml 낮은 복용과 함께 사용되었을 때 VGX-410의 EC90은 3까지 감소되었다. 더욱이 VGX-410이 HCV IRES를 위해 세포로 된 단백질 합성물로 바이러스 복제를 억제하기 때문에, 바이러스의 돌연변이와 이 약에 대한 저항의 가능성이 낮아진다.

From these in vitro data, we would expect to observe 50 to 90% anti-HCV effects in humans at serum drug concentrations of 2 to 10 μM, respectively. Moreover, we compiled the drug concentration results from several previously-reported clinical data on the level of steady-state concentrations in patients who took repeat daily doses of mifepristone (>4 days). For instance, repeated oral administration of 100 and 200-mg mifepristone daily for 4 days achieved maximum plasma levels of 4.5 and 5.4 μM, respectively (9). 
이 시험관 자료로부터 우리는 2μM에서 10μM까지 각각 혈청 약 농축에 인체에서도 50에서 90%까지의 항 HCV 효과를 기대할 것이다.  더욱이 우리는 안정된 상태의 mifepristone을 매일 복용했던 환자 집단의 단계에서의 임상 데이터에서 이전에 보도된 몇몇 약 농축 결과를 수집했다.  예를 들어 100과 200mg의 mifepristone의 4일간의 복용의 반복된 구강투여는 최대 각각 4.5와 5.4의 혈장 단계에 도달했다. 

==> 이하생략~