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놀텍, PPI제제 중 유일한 'Pyrrole ring' 구조…위산 억제 강력

"올 하반기 비미란성 식도염 등 적응증 추가 기대"

2014.01.20 06:10 입력 

역류성식도질환 치료제 '놀텍(성분 일라프라졸)‘에 대한 일양약품의 2014년 기대가 남다르다. 국산 14호 신약이면서 회사의 연구 개발력이 녹아든 첫 번째 의약품으로 지속적인 적응증 추가에 따라 처방 상승곡선을 타고 있기 때문이다. 올 하반기에도 새 적응증이 추가될 것으로 예상돼 놀텍의 ’승승장구‘는 지속될 전망이다. PPI 제제 시장에서 유일한 ‘Pyrrole ring 치환기 구조’의 화학 합성 의약품인 놀텍은 그 만큼 안정적인 구조를 갖고 있어 기존 PPI 제제들에 비해 반감기가 길다. 이는 의사로서도 처방 부담을 줄여줄 수 있다는 분석이다. 데일리메디는 2014년 주목할 의약품으로 ‘놀텍’에 대해 조명해봤다.[편집자주]

그 동안 식습관 변화로 꾸준히 증가해온 ‘위식도역류질환(GERD, Gastro-esophageal Reflux Disease)’은 세계 인구 20% 이상이 겪는 질병이다. 이들 환자 대부분은 야간 위산분비 증가에 따라 수면 시 위산역류로 가슴 쓰림, 역류증상, 수면장애의 고통을 받고 있다.

그런 측면에서 지속적인 위산억제 효과를 통해 기존 PPI 제제들의 단점인 ‘야간 산 분비 억제 실패(NAB, Nocturnal Acid Breakthrough)'에 탁월한 치료 효능이 입증된 것은 점은 놀텍만의 강점이다.

이는 영국 SCI급 논문 'Expert Opinion'의 'The pharmacokinetics of ilaprazole for gastro-esophageal reflux treatment' 제목으로 등재된 내용이기도 하다.[下 논문 일부 발췌]

24년 연구개발로 획득한 '미란성 식도염‘ 적응증

놀텍 개발은 지난 1988년으로 거슬러 올라간다. 당시 일양약품은 위궤양 치료제 개발을 시작해 1994년 놀텍 성분인 ‘일라프라졸’ 물질특허를 출원했다.

이보다 앞서 1992년 과학기술부 선도기술 개발 사업(G7프로젝트)과 1998년 보건복지부 신약개발 과제 선정 등 국책지원 사업의 하나로 연구가 본격적으로 시작됐다.

1995년부터 2005년까지 놀텍에 대한 전임상과 임상 3상을 거쳐 3년 뒤인 2008년 국산 14호 신약으로 식품의약품안전처 승인을 받고 2009년 12월 시장에 선보였다. 이후 2013년 1월, 회사가 고대하던 ‘미란성 식도염’ 적응증을 추가 승인 받았다.

현재 놀텍 적응증은 위, 십이지장궤양 그리고 미란성 식도염 치료로 구성된다.

국내 PPI 제제 시장 규모는 약 2500억원이다. 이 중 궤양 질환은 10~15%정도이며 역류성식도염이 나머지를 차지할 정도로 그 규모가 크다. 또 역류성식도염 시장 중에서도 미란성은 40%를 차지해 약 800억원의 규모를 보이고 있다.

놀텍 처방액 추이를 살펴보면 2010년 18억, 2011년 18억 그리고 2012년 26억, 지난해 86억원으로 수직 상승 중에 있다. 이는 유비스트 자료(원외처방)이기 때문에 원내처방액까지 합치면 놀텍은 작년 100억대 블록버스터 약물로 등극한 것으로 추정된다.

특히 2013년 처방액이 급성장한 것은 그 해 미란성식도염 적응증을 추가 받으면서 이뤄낼 수 있었던 성과라는 분석이다.

도전은 여기서 멈추지 않는다. 1200억원 규모의 ‘비미란성 식도염’ 시장 진출을 위한 적응증 획득에 사활을 걸었기 때문이다.

현재 놀텍은 비미란성 식도염 및 헬리코박터 파일로리 제균요법을 위한 임상 3상 환자 모집을 완료했다. 올 하반기 이 적응증 추가를 이뤄낼 것으로 예상돼 앞으로 더욱 기대되는 약물로 주목된다.

작용기전 차별화된 ‘링’ 화학구조 (세계 최초 제3세대 ppi 신약)

그렇다면 작용기전은 어떻게 될까. 놀텍은 장용성 코팅정제로 복용 시 위를 지나 십이지장에서 흡수가 이뤄진다. 이때 성분 일라프라졸은 중성인 혈액을 타고 이동을 하다가 강한 산성 환경의 위벽세포(pH 1.3~1.7)에서 활성화된다.

위벽세포 수소이온 펌프(Proton Pump)의 ‘시스테인’기와 비가역적으로 이황화공유 결합을 하면서 ATP 결합을 막게 돼 결과적으로 위산 분비를 억제하게 되는 것이다.

ATP는 수소이온 펌프로부터 수소이온을 지속적으로 위 내부로 보내는 역할을 하기 때문에 ATP 결합이 불가하면 위에 수소이온이 없어 위산이 감소하게 된다. 한마디로 일라프라졸 성분이 수소이온 펌프 억제 작용을 하는 셈이 된다. 

또 중요한 것은 일라프라졸의 화학구조에 있다. PPI 제제 중 유일한 ‘Pyrrole ring 치환기’ 구조를 가져 보다 안정적인 성분 골격 유지가 가능하다. 이는 곧 긴 반감기를 갖는다는 점을 의미한다.

놀텍은 기존 PPI 제제들에 비해 반감기가 약 2~3배(4~6시간)정도 길다. 억제된 수소이온 펌프가 재생되려면 96시간이 걸린다. 반감기가 긴 놀텍의 성분 작용으로 연속적인 수소이온 펌프 억제 능력은 더욱 시너지 효과를 내게 되는 것이다.

이에 따라 식도염 환자들의 가장 큰 고충인 야간 산 분비(NAB)에 대해 놀텍은 하루 한번 처방만으로 쉽게 치료가 가능하다.

아울러 비효소적 약물 대사가 이뤄지지기 때문에 CYP2C19 효소 대사 약물과 함께 사용해도 그 상호작용이 상대적으로 적다는 특징을 갖는다. 예컨대 클로피도그렐과 함께 복용해도 약물 상호작용은 없다.

이와 관련, 일양약품 설영일 놀텍 PM[左 사진]은 “놀텍은 다른 PPI 제제들과 달리 링 구조를 갖고 있어 보다 안정적이다. 반감기도 길고 비가역적으로 수소이온 펌프에 작용해 보다 강력한 억제작용을 하게 되는 큰 장점을 갖는다. 이는 곧 야간 산 분비 고통에 큰 효과를 보일 수 있다는 의미가 된다”고 설명했다.

그는 이어 “현재 비미란성 식도염 및 헬리코박터 파일로리 제균 요법 임상 3상 환자 모집이 완료된 상태로 올 하반기 이에 대한 적응증 추가가 이뤄질 것으로 예상돼 보다 강력한 PPI 제제로 거듭날 것으로 기대된다”고 덧붙였다.

 이영성기자 lys@dailymedi.com 

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역류성식도염치료제, 위궤양치료제, 십이지궤양치료로 제로 나와있는 일양약품 혁신신약 놀텍의 신약물질인 일라프라졸이  암 예방 및 치료용 약학적 조성물이라는 새로운 용도 특허출원자료가 공개되었습니다. 놀텍을 처방받아 드시면 아래 각종 암예방 및 치료효과도 일부

있을 것으로 보여 적극 처방받아 드셔보시기를 권해드림

(지식경제부 연구실험과제)

(11) 공개번호 10-2012-0130459

(43) 공개일자 2012년12월03일

(54) 발명의 명칭 : 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물

(57) 요 약

본 발명은 일라프라졸의 새로운 용도에 관한 것으로 보다 상세하게는 일라프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 암 세포를 효과적으로 억제하며, 동시에 정상세포에는 영향을 거의 미치지 아니하므로 암치료에 효과적이다.

[0061] <실시예 1>

[0062] 암세포 성장 억제 실험

[0063] 본 발명자들은 화학식 1의 일라프라졸을 암세포주에 주입하여 암세포의 성장이 억제되는지 여부를 조사하였다.

[0064] 일라프라졸은 I1-Yang Pharmaceutical Company사(한국 서울 소재)로부터 수득하였다.

[0065] 백혈병 세포(K562), 유방암 세포(MDA-MB231), 폐암 세포(A549)와 정상세포(Hacat)에 일라프라졸을 0, 6.25,12.5, 25, 50 또는 100 mM의 농도가 되도록 각각 처리하여 24시간 배양시킨 후 세포생존율을 MTT assay로 확인하였다.

[0066] 그 결과 [도 1]에서 보는 바와 같이, 정상세포에서는 일라프라졸을 투여로 생존율에 큰 하락이 관찰되지않았다. 반면, 백혈병 세포(K562)와 유방암 세포(MDA-MB231)에서는 12.5 내지 100 mM의 일라프라졸 투여 농도에 따라서 생존율이 크게 하락하였으며, 그 범위는 동일한 농도가 투여된 정상세포(Hacat)의 생존율 하락보다 전반적으로 큰 것을 확인하였다. 폐암 세포(A549)에서는 50 내지 100 mM의 일라프라졸 투여 농도에서 생존율이 현저히 하락하였으며, 그 범위는 동일한 농도가 투여된 정상세포(Hacat)의 생존율 하락과 비교하여 큰 차이가 나는 것을 확인하였다.

[0067] 이로서 본 발명의 일라프라졸이 암세포의 성장을 현저하게 억제하는 것을 확인하였다.

[0068] <실시예 2>

[0069] 마우스에서의 항암효과 실험

[0070] 본 발명에 따른 화합물의 항암활성이 in vivo에서도 나타나는지 여부를 생쥐를 이용한 동물실험을 통하여 알아보았다.

H460 폐암 세포주를 4×106

[0071] cells로 0.1ml 우측 뒷다리에 피하 이식한 Balb/c-nu/nu 마우스에 일라프라졸을 30mg/kg, 100 mg/kg으로 나누어서 23일간 매일 존데(sonde)로 경구 투여한 후 종양의 부피를 측정하여 성장 지연을 평가하였다.

[0072] 그 결과 [도 2]에서 보는 바와 같이, 폐암 세포주 이식 종양에 있어 일라프라졸 30 mg/kg, 100 mg/kg 그룹은 음성대조군에 비해 통계학적으로 유의한 종양성장 지연효과를 나타내는 것을 확인하였다.

산업상 이용가능성

[0073] 이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 일라프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 암 세포를 효과적으로 억제하며, 동시에 정상세포에 는 영향을 거의 미치지 아니하므로 항암제 제조에 효과적이므로 산업상 이용가능성이 높다