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왜  크레부딘(레보비르)이 중요한가?

 

식약청 항생항의약품팀이 공휴일을 심의기간에서 제외하였기 때문에 허가가 다소 늦어지고 있다고 함. 

 

심의인력이 너무 적은 상태에서  국제적인 신약을 허가하느니만큼 신중을 기하다고 쥐고 있는 것이 지연사유.   

 

12년 숙제가 해결되는 마당에 몇일을 못기다릴 일 없으니 진득하니 기다려 봅세다.

세계 B형간염 치료제를 석권할 녀석이니 기대를 해도 좋을 것임.

 

 

오늘은 클레부딘의 약효에 대한 임상결과 소개.

 

:  클레부딘 30mg을 8주만 복용해도 B형간염 바이러스농도는 1/10만로 줄어든다!!! 

30mg을 12주 동안 먹은 후 24주간동안 투약 안해도 바이러스 농도는 1/5천 상태유지.

 

 

그리고 임상 연구책임자 삼성의료원 유병철 교수와의 인터뷰 내용도 첨부(05년 12월 주간한국, 인터뷰 시점이 작년 12월 이라는 점에 유의).

 

유 교수는 클레부딘은 세계 B형간염 치료에 획기적인 전기가 될 것이고 전세계 간학계의 뉴스거리일 정도로 엄청난 일이라고 말했는데  한국인들은 우리 연구진이 이룩한  이 세계적인 신약에 대해 너무 무심( or 무지)한 것은 아닌지????? 

 

주가가 너무 조용해......

 

 

1. 용어해설

 

B형간염바이러스 

 

 

 

 B형간염바이러스는 cccDNA(covalently closed-circular DNA)라는 공모양(직경 45nm)의 바이러스로서 죽이기 어려워 치료가 어려운 고약한 놈이다. 

3중(s,e,c)껍질(core단백질,표면단백질 s, e)로 둘러싸인  DNA계 바이러스로 간세포의 DNA내부에 침투하여 활동하게 되므로, 우리몸의 면역계가 공격하는방법은 해당간세포를 죽이는방식만으로 행해지게된다.

 

HB:  Hepatitis B   B형간염,

Ag: Antigen 항원  

Ab: Antibody 항체

s : surface proteins  외피 단백질 <항원으로 작용>

e :   e는 바이러스의 껍질중 다른하나로서<항원으로 작용> 이껍질이 발견된다는것(양성+)은 바이러스가 간세포 DNA로 들어가 활동을진행중이라는 의미.

 

(+) 양성, (-)음성

 

HBsAg(+)  B형간염표면항원(바이러스)가 있음을 의미.

HBsAg(-)  B형간염표면항원(바이러스)가 없음을 의미.
HBsAb(+)  B형간염표면항체(바이러스)가 있음을 의미.

HBsAb(+)  B형간염표면항체(바이러스)가 없음을 의미.

 

HBeAg(+) : e항원 양성. B형바이러스가 간세포 DNA로 들어가 활동을진행중임을 의미.

HBeAg(-) : e항원 양성. 표면항원만 존재하는 경우

HBeAb(+)  e항체 양성

HBeAb(-)  e항체 음성

 만성B형간염은  e항원 보유여부와 무관하게 혈청 HB DNA가 양성(기준,10의 6승이상 )이면서 간경변증이 없고 관찰 6개월 내에 ALT/AST의 상승이 있는 경우로 정의하고 있다.

국내 만성B형간염의 20% 정도가 e항원(-) 만성B형간염 (e항원 음성, HB DNA 양성)이며 이러한 형태는 e항원(+) 만성B형간염 의 경과 중 e항원 혈청전환이 이루어지는 과정에서 발생된다

 

만성 B형 간염(전통적 분류)

 

HBeAg, Anti-HBe, HBV DNA에 따른 B형 간염의 분류

 

e항원 음성 만성 B형 간염

 

HBV DNA양과 간암 발생의 위험도

 

 

B형 간염치료제들은 약제에 의한  바이러스 농도의 속도와 강도를 강화하여 viral quasispecies를 단시간내 최대한 억제하여 내성발현을 둔화시키는 것을 1차 목적으로 하고 있으며. 2차로 기존의 cccDNA 감염세포가 자연 소멸될 때까지 특별한 부작용이나 내성발현 없이 좀 더 장기간 안전하게 사용하는 것을 목표로 한다. 

 

3. 클레부딘의 효과

 

부광의 레보비르는 서울 삼성병원에서 2상 및 3상 실험이 실시되었다. 

클레부딘 30mg을  8주정도 복용하면 ccc DNA농도가  log(copies/mL)=-5 즉,  1/10만로 줄어든다. 12주까지 복용한후 투약을 안하고  24주를 지나도 ccc DNA농도는  log(copies/mL)=-3.7  즉,  1/5020  상태가 유지된다.

 

24주동안 복용하면  log(copies/mL) =-5.1 즉,  1/167000 으로 줄어들고 그후 추가로 24주간 투약을 안할 경우   -log(copies/mL)= 2.02  즉,  1/1050의 상태를 유지한다.  

(임상에서 48주는 1년임)

 

 

 

24주간 30mg을 복용하고 나머지 24주간 10mg을 복용하면  92%의 환자가 완치되었다.

 

 

[메디컬 피플] 삼성서울병원 암센터 소장 유병철

[주간한국 2005-12-12 11:27]

간염은 국민병이다. 우리나라 사람 10명 중 1명은 B형이나 C형 간염 바이러스 보유자다. 특히 B형 간염은 치명적인 간 손상을 일으키는 각종 간질환의 주범이다.

450만명에 달하는 B형 간염 바이러스 보유자 중 3분의1 정도는 간경화나 간암으로 악화하여 끝내 사망에 이르기도 한다.

불행 중 다행으로, 1985년 B형 간염 예방접종을 시작한 이래 10세 이하에서의 감염률이 1% 선으로 뚝 떨어졌고 최근 들어선 대표적인 치료제인 인터페론 이외에 제픽스, 헵세라 등 부작용 발생은 적은 반면 치료 효과는 월등한 신약들이 속속 개발되어 치료율을 높여주고 있다.

그러나 숙제도 남아 있다. B형 간염 바이러스 치료제는 복용을 중단하면 바이러스가 곧바로 증식을 재개할 뿐만 아니라 약에 대한 내성을 가진 변종 바이러스가 출연하여 치료를 더욱 어렵게 만든다는 것이 그것이다.

“B형 간염에 대한 새로운 항바이러스 제제인 클레부딘(Clevudine)을 300명의 환자에게 6개월간 투여 후 6개월간 추적 검사한 결과, 복용을 중단하더라도 6개월 이내 바이러스 증식이 없었고 내성을 키운 돌연변이 바이러스 출현도 없었습니다.”

B형 간염 및 간암치료 권위자

지난달 14일 오후 미국 샌프란시스코. 제56차 미국 간학회 회의장 장내가 갑자기 술렁거렸다.

서울삼성병원 암센터 유병철 소장(53ㆍ소화기내과 교수)이 새로운 B형 간염 치료제인 클레부딘에 대한 3상 임상시험(다수의 환자를 대상으로 신약의 효능을 최종적으로 검증하는 과정) 결과를 공개하자 전세계에서 몰려온 간질환 권위자들이 놀라움을 금치 못한 것이다.

그도 그럴 것이, 유 소장이 발표한 내용이 그 동안 내로라하는 간질환 대가들이 머리를 싸매고 고민했어도 못 푼 숙제를 일거에 해소한 낭보였기 때문이다.

현재 치료에 쓰이는 개량 신약들은 말할 것도 없고 미국 식품의약국(FDA) 승인 후 시판을 기다리는 최신 치료제라는 것들도 B형 간염 바이러스의 증식을 억제하는 효과만 있을 뿐, 장기간 투약하거나 약의 복용을 중단하면 내성을 가진 더 강력한 변종 바이러스가 나타나 치료를 더욱 어렵게 만들던 터였다.

이날 미국 간학회에서 발표자로 나선 유 소장은 국내는 물론 외국에서도 알아주는 B형 간염 및 간암 치료 권위자다.

1999년 한국산 다람쥐에게서 새로운 파보 바이러스를 세계 최초로 발견했으며, B형 간염 바이러스의 유전자 변이 연구 성과와 간암에 대한 고주파 시술 실적에서 타의 추종을 불허하는 기록을 갖고 있다. 

부광약품의 의뢰로 클레부딘에 대해 1998년께부터 국내 임상시험을 주도해왔다.

“그 동안 우여곡절이 많았습니다만, 현지의 반응은 상당했습니다. 신약에 대해 대규모 임상시험을 우리나라에서 독자적으로 진행한 것은 이전에는 없던 일입니다.”

국내에서 주도한 이번 임상시험은 그 자체가 전세계 간학계의 뉴스거리일 정도로 엄청난 일이었다고 의미를 부여하는 유 소장은 연구 결과가 미국 간학회 발표 의제로 채택된 것도 유례가 없는 일이라고 강조했다.

“보기 드문 일이었던 만큼 어려움도 많았습니다.” 그의 말마따나 신약에 대한 임상시험을 한다는 것은 보통일이 아니다. 돈도 돈이지만 우수한 연구인력과 의료 인프라를 갖춰져야만 비로소 가능한 일이다.

수천 명의 환자와 자원자들이 참여하는 대규모 시험을 통해 기존 약물에 비해 효능이 뛰어난 반면 부작용은 적다는 것을 입증해내야 하기 때문이다.

신약 1개당 평균 15년의 개발기간과 2억 달러의 개발비용이 소요된다는 것만 봐도 그 어려움을 대충 짐작할 수 있다.

이런 이유로 신약에 대한 대규모 임상시험은 대부분 거대 다국적 제약회사와 첨단 의료 인프라가 집중된 미국이나 유럽, 아시아에서는 일본 정도나 가능한 일이었다.

임상시험은 유 소장이 혼자 해낸 일은 아니다. “혼자할래야 할 수 없는 일”이라면서 그는 몸을 한사코 낮춘다. “국내 33곳의 대형병원이 참여한 엄청난 규모였습니다. 저는 대표자로 발표만 한 것 뿐입니다.”

바이러스 증식 장시간 억제 효과

클레부딘이 까다롭기로 정평이 난 식약청의 승인을 받아 제품화되면 벌어들일 돈도 돈이지만, 간염 치료에 획기적인 전기가 될 것이라고 유 소장은 전망한다.

바이러스 증식을 막는 효능이 모든 치료제를 통틀어 가장 강력할 뿐만 아니라 변종 바이러스의 출현을 근본적으로 차단하는 독특한 치료 메커니즘을 지녔다는 게 자신감의 배경이다.

“다른 치료제들과 달리, 클레부딘은 바이러스 증식을 일으키는 모체 세포 내 cccDNA란 유전자를 억제하기 때문에 약의 복용을 중단하더라도 변종 바이러스가 출현하지 않는 것입니다. 다만 아직까지는 이 약으로 6개월간 치료하고 6개월간 추적 관찰한 결과를 분석한 초기 연구 결과이기 때문에 약을 완전히 끊어도 될 지는 좀더 연구해봐야 최종 확인할 수 있습니다.”

유 소장에 따르면, 클레부딘은 바이러스의 증식 억제 능력도 뛰어나다. 그의 설명을 빌리자면 “지금까지 이런 약은 없었다”는 것이다.

“기존 약들과 직접 비교한 시험은 아직 없지만, 적어도 발표 수치를 놓고 봤을 때는 그렇습니다. 기존 치료제들은 복용을 중단하면 바이러스 수치가 한 달 이내에 원래대로 되돌아 가는데, 이 약은 투약 후 6개월이 지난 시점에서도 바이러스 수치가 1,000배 이상 감소하는 것으로 나타났습니다. 특히 활동성 간염의 지표로 간주되는 e항원 양성 환자를 대상으로 치료한 조사 결과에서는 이 수치가 10만 배나 줄었습니다.“

예방백신의 꾸준한 접종으로 “앞으로 20~30년 후면 간암, 간경변 환자가 우리나라에서 완전히 사라질 것”이라고 내다보는 유 소장은 그러나 “치료효과가 개선된 신약이 나와야 가능한 일”이라고 클레부딘에 대한 기대감을 은근히 부풀린다.

“ 예방접종으로 B형 간염 바이러스 보유자가 점차 줄어들고 있긴 하지만 아직도 전세계에는 3억명이 넘습니다. 뿐만이 아닙니다. 현재 기존 치료제 3가지를 섞어 사용하는 극약처방(병합요법)으로도 바이러스의 증식을 장기간 억제하지는 못하고 있는 실정입니다.”

연구투자에 국가차원의 지원 결실

그는 신약개발 뿐만 아니라 외국처럼 트랜슬레이션 리서치, 즉 임상에 곧바로 적용할 수 있는 기초연구에 더 관심을 쏟아야 한다고 누차 강조했다. “연구에 투자하지 않으면 의료 선진국이 될 수 없습니다. 재원조달이 가장 큰 문제입니다. 현행 의료 수가체제 하에서는 병원들이 수입으로 연구비를 자체 충당하기는 역부족입니다. 미국 등 선진 외국은 연구비의 상당 부분이 민간 기업이나 단체, 개인들로부터 나오고 있습니다.”